馬來酸氟吡汀口服固體速釋系統(tǒng)的研究.pdf

1、研究背景:
　　 馬來酸氟吡汀為一種中樞性非阿片類鎮(zhèn)痛藥，于20世紀80年代在德國合成，由AWD公司研制生產(chǎn)。該藥作用機制與阿片類及非甾體類不同，因而不會發(fā)生阿片類藥物和非甾體類藥物引起的不良反應。其作用位點為腦干，屬于選擇性神經(jīng)元鉀通道開放劑，主要有鎮(zhèn)痛、肌肉松弛和神經(jīng)保護的作用，無耐受性及依賴性。臨床上，馬來酸氟吡汀主要用來治療急慢性疼痛，如靜止和運動肌的肌緊張增高引起的疼痛、緊張性疼痛、腫瘤引起的疼痛、痛經(jīng)和創(chuàng)傷后疼痛等。

2、藥物尚未在美國上市，但世界上仍有許多國家正在使用該種藥物。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)同意馬來酸氟吡汀用于纖維肌痛的二期臨床實驗。
　　 馬來酸氟吡汀幾乎完全從胃腸道吸收，在健康人群中的口服生物利用度約為70％，Tmax為1.6～2h，Cmax為0.8～2.0mg·L-1。馬來酸氟吡汀的口服給藥劑量通常為50或100mg，直腸給藥為75或150mg，每日3到4次，最多服用6次。
　　 目前該藥物的市售劑型為普通膠囊劑，尚無其他劑型上

3、市。據(jù)文獻報道，有制備馬來酸氟吡汀緩釋片，并考察其在Beagle犬體內的藥動學和生物等效性的研究，除此之外尚無其他劑型的研究。本研究的目的是將馬來酸氟吡汀制成幾種口服固體速釋劑型，包括固體分散體、口腔崩解片和干混懸劑，使其能快速發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，緩解患者的疼痛。固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng);口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起

4、效的片劑;干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。
　　 主要內容:
　　 1.制備馬來酸氟吡汀固體分散體，并對其在大鼠體內的藥動學特點進行考察，用高效液相熒光色譜法測定其血漿藥物濃度，另外采用熱板實驗和醋酸扭體實驗進行藥效學評價。
　　 2.制備馬來酸氟吡汀口腔崩解片及建立質量標準，并對其穩(wěn)定性進行初步考察。
　　 3.研究馬來酸氟吡汀干混懸劑

5、的處方工藝，并對其質量進行簡單考察。
　　 方法:
　　 1.平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)的測定
　　 色譜條件:流動相:磷酸氫二鈉溶液(5mmol·L-1)∶乙腈=55∶45(pH6.7);熒光檢測激發(fā)波長:323nm，發(fā)射波長:370nm;流速:1.0mL·L-1;色譜柱:Hypersil ODS(4.0mm×125mm，5μm);柱溫:25℃。在此條件下繪制標準曲線，進行精密度試驗、回收率試驗、穩(wěn)定性試驗、

6、平衡溶解度測定和表觀油水分配系數(shù)測定。
　　 采用高效液相熒光色譜法測定馬來酸氟吡汀在水、pH1.0鹽酸溶液、pH2.0，3.0，4.0，5.0，6.8，8.0磷酸緩沖液、甲醇、乙酸乙酯中的平衡溶解度;采用HPLC法測定馬來酸氟吡汀的表觀油水分配系數(shù)。
　　 2.馬來酸氟吡汀固體分散體的研制及質量標準建立
　　 分別以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇6000(PEG6000)為載體并確定藥物與其不同比例(1∶1

7、、1∶2、1∶4、1∶6)，采用溶劑法或熔融法制備馬來酸氟吡汀固體分散體，并進行體外溶出度試驗;配合X-射線衍射法和差示掃描量熱法觀察藥物在載體中的存在狀態(tài)。
　　 3.馬來酸氟吡汀固體分散體大鼠體內藥動學試驗
　　 建立一種高選擇性、高靈敏度的測定馬來酸氟吡汀及馬來酸氟吡汀固體分散體在大鼠血漿中濃度的高效液相熒光色譜檢測法，并對該方法進行精密度、回收率和穩(wěn)定性的的考察。將健康的SPF級Wistar大鼠(體重200-22

8、0g)隨機分為兩組，一組灌胃給予馬來酸氟吡汀混懸液，另一組灌胃給予馬來酸氟吡汀固體分散體混懸液，二者給予相同劑量的馬來酸氟吡?。?7mg·kg-1），灌胃給藥后在不同時間點以高效液相熒光色譜法測定血漿藥物濃度。用DAS2.0軟件分析房室模型馬來酸氟吡汀及固體分散體藥動學參數(shù):最大血藥濃度（Cmax）、藥時曲線下面積(AUC)、達峰時（Tmax）及清除率(CL)，以此分析馬來酸氟吡汀及馬來酸氟吡汀固體分散體在大鼠體內的藥動學差異。

9、　　 4.馬來酸氟吡汀固體分散體的小鼠藥效學試驗
　　 以健康的SPF級昆明種小鼠為研究對象，采用熱板實驗和醋酸扭體實驗考察馬來酸氟吡汀固體分散體的鎮(zhèn)痛效果，適應性飼養(yǎng)一周后隨機分為8組，每組10只，實驗組分別為生理鹽水陰性對照組，雙氯芬酸陽性對照組，馬來酸氟吡汀原料藥高（36mg·kg-1）、中（16mg·kg-1）、低(4mg·kg-1)劑量組，馬來酸氟吡汀固體分散體高(36mg·kg-1)、中（16mg·kg-1）、低（

10、4mg·kg-1）劑量組，應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。
　　 5.馬來酸氟吡汀口腔崩解片的制備及處方優(yōu)化
　　 本實驗采用濕法制粒壓片工藝，正交試驗優(yōu)化處方，以片劑崩解時限和溶出度作為評價指標制備馬來酸氟吡汀口腔崩解片。采用自制濾紙法對口腔崩解片的崩解時限進行測定，并且與片劑口腔內的崩解時限和目前常用的體外崩解時限測定方法進行比較。對崩解片的口感進行調整，選擇適宜的矯味劑?？紤]將L-HPC與PVP

11、P共同作為片劑的崩解劑。采用小杯法對馬來酸氟吡汀口腔崩解片的體外釋放度進行測定，高效液相熒光色譜色譜法測定片劑中主藥的含量。
　　 6.馬來酸氟吡汀干混懸劑的研制及質量標準建立
　　 采用干粉直接混勻的方法制備干混懸劑，選用薄荷香精、蔗糖粉和微粉硅膠作為芳香劑、矯味劑、助流劑;考察常用的羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等助懸劑對干混懸劑的影響，以制劑的沉降體積比、再分散性為考察指標，對干混懸劑處方進行篩選，采用高效液相熒

12、光色譜色譜法測定制劑中主藥的含量，并應用NDJ-4型旋轉式黏度計測定其黏度。
　　 7.口服固體速釋系統(tǒng)體外溶出行為比較及初步穩(wěn)定性考察
　　 對馬來酸氟吡汀固體分散體、口腔崩解片、干混懸劑和膠囊劑（市售）的體外溶出情況進行比較，結果發(fā)現(xiàn)固體分散體可最大程度地增加藥物的溶出速率，體外釋藥行為明顯優(yōu)于其他三種劑型。對制劑進行穩(wěn)定性考察試驗，結果發(fā)現(xiàn)光照對藥物的影響最大，因此在貯存時應避光。
　　 結果:
　　

13、 1.室溫條件下，馬來酸氟吡汀在甲醇溶液中的溶解度最大，為896.216μg·mL-1;在堿性磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度較低。馬來酸氟吡汀的表觀油水分配系數(shù)為41.69(1gP=1.62)。馬來酸氟吡汀在所建立的檢測方法下能夠很好的分離，且無明顯的雜質干擾峰。馬來酸氟吡汀在0.66-6.6μg·mL-1內具有較好的線性，低、中、高濃度溶液的日間精密度和日內精密度分別為1.37％，1.02％，1.21％和1.63％，0.82％，1.45

14、％;低、中、高3種濃度的回收率為99.75％、99.35％、99.74％;穩(wěn)定性結果較好，說明該種方法準確度、重現(xiàn)性均良好。
　　 2.以PEG6000為載體的固體分散體的藥物溶出與聚乙烯吡咯烷酮為載體的藥物釋放無顯著性差異，考慮到藥物制備等方面問題，采用PEG6000作為藥物載體，當藥物與PEG6000的比例為1∶4時，藥物的溶出效果最好，與原料藥相比藥物溶出所需的時間大大縮短。馬來酸氟吡汀固體分散體中藥物主要呈分子狀態(tài)存在。

15、馬來酸氟吡汀固體分散體與原料藥在大鼠體內的Tmax為1.583±0.204和1.083±0.204，Cmax分別為10.161±0.867和13.602±0.875，AUC0→∞分別為86.468±10.685和94.332±12.604。結果表明固體分散體可顯著縮短達峰時間。藥效學實驗結果證明，本劑型起效快，藥效明顯優(yōu)于原料藥。
　　 3.所得片劑口感良好，口腔崩解時間為34.1±4.8s，采用濾紙法測得體外崩解時間為31.3

16、±4.2s，常用方法測得的崩解時限為8.5±2.4s，結果表明濾紙法測得的結果與口腔試驗結果較為相似，30min內溶出百分率＞60％。
　　 4.馬來酸氟吡汀干混懸劑3小時內的沉降體積比等于1，再分散性好，流動性良好。
　　 結論:
　　 1.采用固體分散技術能顯著提高藥物溶出度和溶出速率，增加馬來酸氟吡汀在體內的吸收速率和血藥濃度，具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。
　　 2.馬來酸氟吡汀口腔崩解片處方合理，達到設計