針對B細(xì)胞淋巴瘤的激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)和藥物學(xué)研究.pdf

1、BTK(Bruton's tyrosine kinase)是一個(gè)從屬于TEC激酶家族的非受體酪氨酸激酶，主要在B細(xì)胞中表達(dá)，廣泛分布于淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和血液系統(tǒng)中，在BCR信號(hào)通路中起重要作用。有研究表明BTK的異常表達(dá)與B細(xì)胞淋巴瘤有密切關(guān)系。雖然近年來已經(jīng)有一些BTK抑制劑在進(jìn)行臨床前或臨床研究，但是大部分抑制劑并不僅僅抑制BTK，即靶向了如BMX、JAK3或EGFR等其它與BTK結(jié)構(gòu)相似的激酶。而對這些激酶的抑制作用在臨床上容易

2、對病人造成如惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。
　　通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，我們發(fā)現(xiàn)了高活性(IC50:7nM)的不可逆的BTK抑制劑CHMFL-BTK-01（化合物9），并且在468種激酶（包括突變型）活性檢測中，表現(xiàn)出極好的選擇性。該抑制劑完全沒有顯示出靶向BMX、JAK3和EGFR這些與BTK結(jié)構(gòu)相似的激酶的活性。在X射線晶體結(jié)構(gòu)和半胱氨酸-絲氨酸突變的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了CHMFL-BTK-01的結(jié)合模式是不可逆的。CHMFL-BTK-

3、01不僅抑制了BTKY223的自磷酸化(EC50:＜30nM)，還將U2932和Pfeiffer細(xì)胞阻滯在G0/G1期，并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
　　本論文主要從如下兩個(gè)方面進(jìn)行研究:
　　1.靶向BTK的高選擇性的不可逆抑制劑CHMFL-BTK-01（化合物9）的發(fā)現(xiàn)
　　2.CHMFL-BTK-01（化合物9）的藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究
　　通過上述方面的研究，我們認(rèn)為CHMFL-BTK-01是一個(gè)很好的用來研究BT