NF-κB抑制劑和JNK抑制劑對(duì)白血病細(xì)胞的協(xié)同殺傷作用.pdf

1、NF-κB抑制劑可特異殺死白血病干細(xì)胞(LSC)為潛在的抗白血病藥物。但由于其潛在的毒副作用，使其臨床應(yīng)用受限。這種毒副作用主要是由于其誘導(dǎo)正常細(xì)胞對(duì)炎性分子刺激的死亡信號(hào)過(guò)度敏感所致。我們發(fā)現(xiàn)，TNFα除誘導(dǎo)NF-κB介導(dǎo)的生存信號(hào)外，還在正常造血干祖血細(xì)胞(HSCP)中誘導(dǎo)RIP1/RIP3介導(dǎo)的程序化壞死和在白血病細(xì)胞(LC)中誘導(dǎo)NF-κB非依賴性促增殖/生存信號(hào)如JNK信號(hào)通路。抑制JNK信號(hào)不但可以保護(hù)HSCP免受NF-κB

2、抑制劑的殺傷，而且還可促進(jìn)NF-κB抑制劑對(duì)LC的殺傷作用。本課題主要研究JNK抑制劑與NF-κB抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用治療白血病的可能性。
　　本研究利用急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞株和慢性粒細(xì)胞性白血病K562細(xì)胞株為研究模型，通過(guò)CFU、MTT實(shí)驗(yàn)、WesternBlot、瑞氏吉姆薩染色和流式細(xì)胞檢測(cè)等方法測(cè)定NF-κB抑制劑和JNK抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合作用對(duì)白血病細(xì)胞生存和克隆形成的影響。結(jié)果表明，NF-κB抑制劑和JNK抑

3、制劑單獨(dú)使用時(shí)，其對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷作用和克隆形成的抑制作用具有明顯的劑量效應(yīng)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，NF-κB和JNK信號(hào)在白血病細(xì)胞中可能刺激不同的生存相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)白血病細(xì)胞的生存具有相互代償作用。抑制NF-κB信號(hào)可誘導(dǎo)JNK信號(hào)的活化。低濃度NF-κB抑制劑和JNK抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)白血病細(xì)胞具有明顯的協(xié)同殺傷和抑制作用（P＜0.01），但對(duì)正常造血祖細(xì)胞，JNK抑制劑可部分保護(hù)NF-κB抑制劑誘導(dǎo)的凋亡。因此，NF-κB抑制劑和JN