內(nèi)分泌代謝疾病相關(guān)蛋白的SUMO修飾及其功能探討.pdf

1、蛋白質(zhì)翻譯后修飾包括磷酸化,乙?；?泛素化,甲基化,糖基化等多種形式,是機(jī)體對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行精細(xì)調(diào)控的重要方式。在很多內(nèi)分泌代謝疾病的發(fā)病過程中,都存在不同程度的蛋白質(zhì)表達(dá)和修飾異常。小泛素相關(guān)修飾物(SUMO)是一種新近發(fā)現(xiàn)的泛素樣分子,也參與蛋白質(zhì)翻譯后修飾,但不介導(dǎo)靶蛋白的降解,而是通過可逆性的修飾,在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間的相互作用,蛋白質(zhì)的核漿轉(zhuǎn)運(yùn),蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)亞定位,蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性等方面作用廣泛。本研究中我們發(fā)現(xiàn),在糖皮質(zhì)激素抵

2、抗的胸腺類癌組織中,維甲酸及甲狀腺激素受體沉默介導(dǎo)子(SMRT)表達(dá)明顯上調(diào),SMRT在地塞米松對(duì)POMC及ACTH分泌的負(fù)反饋調(diào)控中作為輔助抑制子,通過招募組蛋白去乙?；?HDAC)而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。在分泌ACTH的細(xì)胞株中可以檢測(cè)到SMRT的SUMO化修飾,轉(zhuǎn)染SENP1降低SUMO修飾水平可以改善細(xì)胞對(duì)地塞米松的敏感性。SMRT上的K668位點(diǎn)能夠被SUMO修飾,繼而可能影響SMRT結(jié)合和招募HDAC,引起糖皮質(zhì)激素抵抗。在對(duì)

3、另一個(gè)炎癥通路相關(guān)蛋白的研究中,我們發(fā)現(xiàn),IL-1通路上游的銜接蛋白TAK1相關(guān)結(jié)合蛋白2(TAB2)也能夠被SUMO修飾,位于TAB2中部的K329是唯一的SUMO修飾位點(diǎn),TAB2在胞漿中主要與轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活子蛋白抑制物(PIAS)家族中的PIAS3結(jié)合,后者能發(fā)揮SUMO E3連接酶的作用而促進(jìn)TAB2的SUMO化修飾。TAB2分子上的多個(gè)部位能與PIAS3結(jié)合。TAB2上SUMO位點(diǎn)的存在有助于限制TAB2對(duì)下游JNK和N