黃芩素全合成及其?；疢annich堿衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì).pdf

1、在細(xì)胞增殖過(guò)程中的細(xì)胞周期蛋白激酶CDK1是唯一必須的，已成為抗癌藥物研究的最新靶點(diǎn)。天然的黃酮類化合物是CDK1選擇性抑制劑，其中黃芩素的活性最強(qiáng)。黃芩素不直接殺傷細(xì)胞，而是利用正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)的不同機(jī)制，通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)活性氧的調(diào)控，選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而不影響正常細(xì)胞功能。但由于其溶解性差，生物利用度低的原因不能達(dá)到臨床用藥要求。因此，以黃芩素為先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾引起人們的關(guān)注，其中最有效的為黃芩素Mannich

2、衍生物。
　　本文以間苯三酚二水合物和乙腈為原料，在三氯氧磷催化下，經(jīng)Hoesch反應(yīng)，縮合成三羥基苯乙亞胺，再水解成三羥基苯乙酮一水合物（收率85.8％，純度98.0％）;三羥基苯乙酮一水合物和苯甲酰乙酸乙酯熱減壓縮合成6-乙酰基白楊素（收率65.0％，純度95.0％）;6-乙?；讞钏卦?％ NaOH中用H2O2溶液氧化，全合成得到黃芩素（收率86.6％，純度96.0％）。以黃芩素為原料，經(jīng)過(guò)酰化反應(yīng)，得到3種?；S芩素:6-

3、乙酰基-黃芩素，6-丁酰基-黃芩素和6-苯甲?；?黃芩素。
　　以黃芩素，6-乙?；讞钏睾王；S芩素為先導(dǎo)化合物與有機(jī)仲胺和甲醛，在有機(jī)溶劑中，經(jīng)Mannich反應(yīng)，熱縮合得到6種黃酮Mannich衍生物:8-哌啶醇亞甲基-黃芩素（黃芩素哌啶醇，BA-j），6-乙酰基-8-哌啶醇亞甲基-白楊素(CH-j)，6-乙酰化-8-哌啶醇亞甲基-黃芩素(ACBA-j)，6-乙?；?8-脯氨醇亞甲基-黃芩素，6-丁?；?8-哌啶醇亞甲基-黃

4、芩素，6-苯甲?；?8-哌啶醇亞甲基-黃芩素。共得到5種新化合物，并采用波譜學(xué)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。
　　采用細(xì)胞內(nèi)H2O2選擇性熒光探針PF1技術(shù)，評(píng)價(jià)所設(shè)計(jì)合成的黃酮Mannich堿衍生物對(duì)細(xì)胞內(nèi)H2O2水平的影響。結(jié)果顯示:CH-j，BA-j和ACBA-j均可提高對(duì)腫瘤細(xì)胞H2O2水平;BA-j和ACBA-j均可提高對(duì)被激活的B/T淋巴細(xì)胞內(nèi)的H2O2水平，ACBA-j比BA-j強(qiáng)1倍，對(duì)正常單核細(xì)胞無(wú)影響;CH-j對(duì)正常單核細(xì)胞

5、和被激活的B/T淋巴細(xì)胞內(nèi)的H2O2水平均無(wú)影響。采用MTT法來(lái)評(píng)價(jià)體外抗腫瘤細(xì)胞癌增殖活性。結(jié)果顯示:BA-j，ACBA-j和CH-j的IC50分別為12.5 u M、11.36 u M和6.25μ M。結(jié)果表明:CH-j的體外抗腫瘤增殖活性比BA-j和ACBA-j強(qiáng)1倍。
　　綜上所述，以間苯三酚，苯甲酰乙酸乙酯和哌啶醇為主要原料，設(shè)計(jì)全合成得到黃芩素和BA-j以及5種新Mannich堿衍生物?；钚栽u(píng)價(jià)顯示，其中CH-j作為候