藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測中重復(fù)報(bào)告的識(shí)別及消除.pdf

1、研究背景:
　　自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的重要依據(jù)，是實(shí)現(xiàn)有效藥物警戒的基石，隨著時(shí)間的推移、數(shù)據(jù)的積累以及國家對藥品安全性問題的重視，上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的不良反應(yīng)報(bào)告日益增多，至2017年底中國自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)收集到的報(bào)告已超過1100萬份。由于《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)均應(yīng)進(jìn)行上報(bào)，以及錄入跟蹤報(bào)告時(shí)與之前的首次報(bào)告未進(jìn)行關(guān)聯(lián)等原因，故難以避免重復(fù)

2、報(bào)告的問題。且近期國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》，要求藥品上市許可持有人必須報(bào)告藥品不良反應(yīng)，又會(huì)帶來新的重復(fù)報(bào)告問題。重復(fù)報(bào)告的存在會(huì)引起假陽性或假陰性不良反應(yīng)信號(hào)，從而影響藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測的準(zhǔn)確性。如何利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法從海量的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中有效地識(shí)別并去除其中的重復(fù)報(bào)告，從而為之后的不良反應(yīng)信號(hào)檢測提供可靠的數(shù)據(jù)，是當(dāng)前亟待解決的問題。
　　研究目的:
　　本研究以中國

3、藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫為依托，主要探索兩部分內(nèi)容。首先對中國不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫重復(fù)報(bào)告現(xiàn)狀進(jìn)行初步分析，構(gòu)建適用于中國數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)的變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離法模型，經(jīng)過比較篩選出去除重復(fù)報(bào)告的最優(yōu)模型。其次使用最優(yōu)模型識(shí)別并剔除中國不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)報(bào)告，重新檢測不良反應(yīng)信號(hào)，探索重復(fù)報(bào)告對信號(hào)檢測的影響程度，為下一步藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)。
　　研究方法:
　　方法學(xué)研究:首先，按照報(bào)告日期隨

4、機(jī)抽取一個(gè)月的數(shù)據(jù)，使用變量匹配法找出疑似重復(fù)報(bào)告，然后通過雙人分開對比報(bào)告中的其他變量，找出其中的重復(fù)報(bào)告，獲得重復(fù)報(bào)告金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫，為模型評判做準(zhǔn)備;其次，以重復(fù)報(bào)告金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫為依托，將三種方法運(yùn)用到該數(shù)據(jù)中，從姓名、性別、出生日期、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期六個(gè)變量中，選擇不同變量組合，組成四種情境（情境1:姓名、性別、出生日期、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期;情境2:姓名、出生日期、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)

5、發(fā)生日期;情境3:姓名、性別、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期;情境4:姓名、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期），以查全率與查準(zhǔn)率組成的綜合指標(biāo)F1-Measure為評判指標(biāo)，構(gòu)建最優(yōu)的變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型。為了提高運(yùn)行效率，概率匹配模型和編輯距離模型使用多次查找技術(shù)。
　　實(shí)例應(yīng)用:將三種模型應(yīng)用到2014年國家藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中，識(shí)別其中的重復(fù)報(bào)告，將重復(fù)報(bào)告剔除后重新進(jìn)行信號(hào)檢測，并與未去除重復(fù)的

6、信號(hào)檢測結(jié)果進(jìn)行比較，分析重復(fù)報(bào)告去除前后的新增信號(hào)和消失信號(hào)，將新增和消失信號(hào)與已知的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對，對結(jié)果進(jìn)行解釋。
　　研究結(jié)果:
　　1.方法學(xué)研究:
　　(1)重復(fù)報(bào)告金標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫
　　本研究從2014年數(shù)據(jù)庫中，按照報(bào)告日期，抽取3月份86882份報(bào)告，使用納入不同變量的變量匹配法（出生日期、藥品名稱、不良反應(yīng)、ADR日期;姓名、性別、出生日期、ADR日期;姓名、藥品名稱、不良反應(yīng)），找到疑似

7、重復(fù)報(bào)告1280組。經(jīng)過雙人分開對比民族、體重、電話、疾病史、病歷號(hào)、報(bào)告人、就醫(yī)單位等其他變量，確定重復(fù)報(bào)告359組。
　　(2)模型結(jié)果
　　經(jīng)過4種情境的比較，變量匹配模型在情境4，納入姓名、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期四個(gè)變量時(shí)，F(xiàn)1-Measure最高，為58.82％，查全率和查準(zhǔn)率分別為57.10％和60.65％。概率匹配模型在情境2，納入姓名、出生日期、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期五個(gè)變量，且閡

8、值為38.5時(shí)，F(xiàn)1-Measure最高，為74.93％，查全率和查準(zhǔn)率分別為71.59％和78.59％。而編輯距離模型在情境4，納入姓名、藥品名稱、不良反應(yīng)、不良反應(yīng)發(fā)生日期四個(gè)變量，且閾值為3.85時(shí)，F(xiàn)1-Measure最高，為75.96％，查全率和查準(zhǔn)率分別為74.37％和77.62％。變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型分別檢測出205、257和267組真陽性重復(fù)組合。
　　2.實(shí)例應(yīng)用
　　本研究基于國家藥品

9、不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2014年1322641份數(shù)據(jù)，采用變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型分別篩選重復(fù)報(bào)告。變量匹配模型共發(fā)現(xiàn)4191組重復(fù)報(bào)告，重復(fù)報(bào)告發(fā)生率為0.35％，但對于姓名缺失的報(bào)告，其真實(shí)性令人懷疑。概率匹配模型共發(fā)現(xiàn)5230組重復(fù)報(bào)告，發(fā)生率為0.36％。但對于僅不良反應(yīng)發(fā)生日期不同的高度重復(fù)報(bào)告中，該模型不能很好的進(jìn)行識(shí)別，比如白細(xì)胞減少和骨髓抑制不良反應(yīng)報(bào)告。編輯距離模型發(fā)現(xiàn)4309組重復(fù)報(bào)告中，發(fā)生率為0.3

10、2％，與變量匹配模型相比，編輯距離模型不僅將完全相同的兩條報(bào)告篩選出來，同時(shí)也將存在微小差異的兩條報(bào)告篩選出來;與概率匹配模型相比，編輯距離模型精確度更高，更值得信任。
　　去除重復(fù)報(bào)告前ROR、PRR和IC三種方法分別檢測出29921、32428和21994個(gè)藥品不良反應(yīng)信號(hào)，使用變量匹配模型、概率匹配模型和編輯距離模型去除重復(fù)報(bào)告，ROR方法得到三種模型結(jié)果分別為28803、28612、28739，PRR為31248、3108

11、6、31201，IC分別為21242、21050和21155，信號(hào)數(shù)量有一定的減少，但前后變化較小，說明現(xiàn)階段重復(fù)報(bào)告對不良反應(yīng)信號(hào)檢測影響有限。將去除重復(fù)之后得到的信號(hào)檢測結(jié)果與去除重復(fù)之前進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)消失的信號(hào)中90％以上都是假陽性信號(hào)。
　　研究結(jié)論:
　　綜上所述，本研究建議使用變量匹配模型（姓名、藥品名稱、不良反應(yīng)及其發(fā)生日期）或者編輯距離模型(姓名、藥品名稱、不良反應(yīng)及其發(fā)生日期，閾值為3.85)去除中國藥品不