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文檔簡介
1、心肌炎(myocarditis)是心臟的炎癥性疾病,是擴張型心肌病(dilatedcardiomyopathy, DCM)的主要病因,并可導(dǎo)致青少年發(fā)生心力衰竭及猝死。心肌炎的具體發(fā)病機制仍未完全清楚,但越來越多的證據(jù)表明炎癥和免疫因素在心肌炎和DCM的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。因此,抗炎治療和免疫治療已經(jīng)成為近年來的研究熱點。
由心肌肌球蛋白免疫誘導(dǎo)的實驗性自身免疫性心肌炎(experimentalautoimmune
2、myocarditis,EAM)大鼠模型可以作為人類急性心肌炎疾病的模型。EAM是T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病,免疫后的21天為心臟炎癥的高峰期。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在EAM的發(fā)生和發(fā)展中均起著至關(guān)重要的作用,抑制炎性細(xì)胞因子、Th1及Th17型細(xì)胞因子可以緩解EAM的心肌損傷。
NF-κB是一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子,它能夠調(diào)節(jié)編碼細(xì)胞因子、趨化因子和粘附分子的基因表達(dá)。NF-κB在EAM的心肌損害的調(diào)節(jié)過程中起著非常關(guān)
3、鍵的作用,之前有研究表明在EAM大鼠中,通過減少促炎細(xì)胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6而起到的心臟保護(hù)作用有可能是通過抑制NF-κB的激活而實現(xiàn)的。另外,抑制NF-κB也能夠抑制T細(xì)胞的激活。
大黃素(1,3,8-三羥基-6甲基蒽醌)是一種蒽醌衍生物,長期以來一直被用做抗炎劑。大黃素具有抗炎和免疫抑制作用。雖然大黃素的抗炎作用機制尚未完全闡明,但大黃素已經(jīng)被證實能夠抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T淋巴細(xì)胞的增殖。
4、 在這項研究中,我們觀察了大黃素在自身免疫性心肌炎中的作用,并研究其是否通過抑制NF-κB的激活及抑制炎性細(xì)胞因子、Th1型及Th17型細(xì)胞因子的產(chǎn)生而對EAM有一定的保護(hù)作用。
材料與方法
(1)6周齡雄性Lewis大鼠32只,購于北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司。Lewis大鼠隨機分為四組:EAM組,低劑量大黃素組,高劑量大黃素組和對照組。于實驗0天及7天,EAM組和大黃素組用心肌肌球蛋白/完全弗氏
5、佐劑免疫,而對照組僅用完全弗氏佐劑假性免疫。低劑量大黃素組和高劑量大黃素組于0天起,分別給予25mg和50mg大黃素每日一次灌胃治療,共21天,而EAM組和對照組每日給予蒸餾水灌胃。每日測量大鼠體重,21天時行心臟超聲心動圖檢查后處死大鼠,腔靜脈取血,心臟稱重,評價肉眼心臟病理積分,計算心臟/體重比(heart weight/bodyweight,Hw/Bw)。
(2)21天時經(jīng)胸廓進(jìn)行心臟超聲心動圖檢查。M型超聲心動圖在
6、乳頭肌水平測量左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)和左室收縮末內(nèi)徑(LVEDs);計算左室短軸縮短率(LVFS)。
(3)心肌組織10%福爾馬林固定,石蠟包埋切片,行HE染色及Masson's染色后光鏡下觀察心肌組織炎細(xì)胞浸潤程度,計算病理積分。
(4)采用Western blot法檢測心肌組織NF-κ Bp65蛋白的表達(dá)水平。
(5)采用ELISA法檢測血清中IL-1β、TNF-α、 IFN-γ及IL
7、-17的水平。
(6)各實驗組數(shù)據(jù)均采用x±s表示,利用spss11.5統(tǒng)計軟件分析,統(tǒng)計學(xué)差異比較采用t-檢驗或采用單因素方差分析。P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。
結(jié)果:
(1)超聲心動圖分析結(jié)果:EAM組及大黃素組大鼠的心臟左室功能指數(shù)(LVEDs,LVEDd和LVFS)與對照組相比均有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。大黃素組大鼠的LVEDs與LVEDd與EAM組相比明顯減小,而LVFS則明顯增高。結(jié)果說明
8、,大黃素的治療抑制了EAM大鼠的左室心肌重塑,改善了心臟功能。
(2)心臟/體重比(Hw/Bw):與對照組相比,EAM組的體重明顯下降而心臟明顯增大。大黃素明顯抑制了由于炎癥所致的心臟重量增加,心臟重和心臟/體重比值均比EAM組明顯下降。
(3)病理積分:大黃素組的肉眼觀病理積分較EAM組明顯降低。鏡下觀,對照組無炎癥細(xì)胞浸潤。在EAM組,可以觀察到中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及多核巨細(xì)胞浸潤明顯。大黃素的治療顯著減
9、輕了炎癥細(xì)胞的浸潤,大黃素組鏡下觀病理積分較EAM組顯著降低。此外,我們用組織學(xué)評分進(jìn)行半定量評估,結(jié)果顯示大黃素組的病理積分顯著低于EAM組。總之,大黃素減輕了EAM大鼠的心肌炎癥程度。
(4)心肌組織NF-κBp65的表達(dá)水平:Western blot的結(jié)果顯示在EAM組和大黃素組NF-κBp65的水平較對照組均明顯升高(P<0.05)。經(jīng)大黃素干預(yù)后,大黃素組NF-κBp65的水平較EAM組明顯降低(P<0.05)。
10、這個結(jié)果說明大黃素可通過抑制NF-κBp65通路對心肌組織起到保護(hù)作用。
(5)血清細(xì)胞因子水平:在實驗的21天,通過ELISA法檢測各組大鼠血清中細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-17的水平。血清中促炎細(xì)胞因子(IL-1β,TNF-α)和Th1(IFN-γ)、Th17(IL-17)型細(xì)胞因子水平在EAM組較對照組顯著升高。在大黃素組,這些細(xì)胞因子的水平較EAM組明顯降低。這個結(jié)果說明,大黃素可能通過抑制炎
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