一種基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡模型及蛋白相互作用預測癌癥相關蛋白及蛋白組合的新方法.pdf

1、如何從大量數(shù)據(jù)中挖掘出有意義的信息，如何把復雜的研究對象用精確而簡明的模型描述出來一直是數(shù)據(jù)處理工作中的中心課題。針對這個問題有兩種截然不同的方法:數(shù)據(jù)挖掘和復雜網(wǎng)絡理論。復雜網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)挖掘方法不僅有著相似的研究目的，而且其分析對象在多數(shù)情況下也相同。但在實驗數(shù)據(jù)分析中將兩者協(xié)同應用解決同一問題的情況比較少，主要原因是兩者在分析對象上有較多重疊，在多數(shù)情況下僅用一種方式就可以解決問題。但實際上，將數(shù)據(jù)挖掘和復雜網(wǎng)絡很好的結合起來解決問題

2、會給數(shù)據(jù)分析提供新的思路。本研究將復雜網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)挖掘相結合，同時用于分析癌癥相關基因/蛋白，結果表明復雜網(wǎng)絡和數(shù)據(jù)挖掘技術的協(xié)同應用可以為生物學數(shù)據(jù)的分析提供新的切入點。
　　對癌癥的研究積累了大量而且類型豐富的數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)癌細胞中關鍵的基因及其作用途徑一直是重要的研究方向。得益于豐富的數(shù)據(jù)，癌癥領域的數(shù)據(jù)分析方法也層出不窮，其中結合蛋白質相互作用網(wǎng)絡分析基因及蛋白功能的方法是一個重要的類別。在癌癥相關的信號傳導，細胞定

3、位和表達調控等過程中蛋白質相互作用扮演重要的角色，因此以蛋白質相互作用為基礎整合其它組學數(shù)據(jù)的生物信息方法對分析參與這些過程的關鍵基因及蛋白至為重要。本研究不僅以人類蛋白質相互作用網(wǎng)絡為基礎，結合基因表達、基因重要性及基因突變數(shù)據(jù)優(yōu)選并分析了癌癥相關基因/蛋白和蛋白組合，還利用新的模型將生物網(wǎng)絡與組學數(shù)據(jù)有效的結合起來，為后續(xù)分析提供幫助。本文的工作主要包含以下兩個方面:
　　(1)結合蛋白質相互作用網(wǎng)絡和蛋白質、基因的表達數(shù)據(jù)預

4、測新的癌癥相關基因和蛋白質組合。蛋白質相互作用網(wǎng)絡是典型的復雜網(wǎng)絡，網(wǎng)絡中每條邊表示一對蛋白質的相互作用關系。表達數(shù)據(jù)包含基因或蛋白質在癌癥組織、癌癥細胞系和正常組織的樣本中的表達量的信息，比較兩類樣本可以得到與癌癥關聯(lián)密切的基因或蛋白質。本研究將蛋白質相互作用網(wǎng)絡用于構建稀疏的自動編碼機，而后用癌癥細胞系和正常組織的差異表達數(shù)據(jù)作為訓練數(shù)據(jù)，訓練后的自動編碼機同時包含相互作用信息和差異表達信息。將訓練得到的自動編碼機用于構建一個深層模

5、型，來模擬每個蛋白質/基因敲降對其它蛋白質/基表達的影響，最后將這種影響關系表示為有向網(wǎng)絡的形式。蛋白間相互影響的有向網(wǎng)絡可以用于鑒定新的癌癥相關蛋白。在本研究優(yōu)選的TOP500個高可信度的癌癥相關蛋白中有211個為已知的癌癥藥物靶點，其余蛋白質的功能與癌癥也密切相關。與其它方法相比較該方法有較高的AUC值(＞0.8)。蛋白間相互影響的網(wǎng)絡也可以用于預測蛋白組合。本文中提到的蛋白組合可以是合成致死組合，也可以是藥物靶標的組合。這兩類蛋白

6、組合在蛋白相互影響網(wǎng)絡中都與特定的蛋白存在密切聯(lián)系。本研究利用已知的蛋白組合將這組蛋白質識別出來，并用于識別新的蛋白組合。交叉驗證表明該策略有較高的準確度(＞0.85)，可以用于鑒別新的蛋白組合。進一步將該模型用于前列腺癌的單細胞測序數(shù)據(jù)集，單細胞測序可以檢測病患體內(nèi)癌細胞群體的演化，對臨床治療有重要意義。文中利用前列腺癌的數(shù)據(jù)集訓練模型且計算了相應的蛋白影響網(wǎng)絡，然后利用該網(wǎng)絡識別了前列腺癌蛋白，其中包含已知的前列腺癌基因。這表明該模

7、型適用于單細胞測序數(shù)據(jù)和小樣本數(shù)據(jù)，具有良好的應用前景。
　　(2)結合蛋白質相互作用網(wǎng)絡和基因重要性數(shù)據(jù)尋找復雜的基因關聯(lián)關系。在本研究中蛋白質相互作用網(wǎng)絡依然表示兩個蛋白質間的相互作用關系?；蛑匾詳?shù)據(jù)是通過CRISPR(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats)試驗方法隨機突變細胞系基因組得到，簡單來講基因重要程度越高，可以承受的突變越少。通過比較初

8、始CRISPR隨機突變的細胞系和經(jīng)過一段時間的培養(yǎng)的細胞系間基因組的差異可以得到基因重要性數(shù)據(jù)。本研究將基因的重要性數(shù)據(jù)通過新方法轉換為蛋白質相互作用的重要性。相互作用的重要性可以用于篩選重要的互作，計算相互作用間的相關性以及重新評估基因的重要性。本研究利用蛋白相互作用的相關性發(fā)現(xiàn)了以細胞因子信號通路相關的蛋白互作為核心的網(wǎng)絡，為理解細胞因子對其它生物學途徑的調控提供了方向。另外用高重要性相互作用構建的子網(wǎng)絡包含了關鍵蛋白質行使功能時的