海洋天然產物灰綠霉素A全合成方法研究.pdf

1、天然蒽醌類化合物被廣泛的用于治療如兒童固體腫瘤、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤等各種各樣的癌癥。現存的天然蒽醌類抗腫瘤藥物大多具有較強的毒副作用，尤其是在心臟方面，其毒副作用更強，這一缺點限制了天然蒽醌類化合物的更普遍的使用。學者們針對新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物（如阿霉素、去甲柔紅霉素等）對心臟會產生毒性效果這一特征，雖然對這方面進行了一些改進，但還是需要我們對其進行進一步的優(yōu)化改善，期望合成抗腫瘤效果更優(yōu)的新型藥物。灰綠霉素A作為一種結構新穎的抗

2、腫瘤藥物先導物，有可能在抗腫瘤效果、心臟毒副作用等方面展現出與阿霉素等抗腫瘤藥物不同的作用效果。如果我們能對灰綠霉素A進行結構優(yōu)化，從而使其轉變成藥效高、毒性低的新型抗腫瘤藥物，其臨床應用價值應該是非常高的。
　　灰綠霉素A具有新穎的Naphtho[1，2，3-de]chromene-2，7-dione骨架，這是一類具有多靶點抗腫瘤先導化合物。本論文簡要綜述了灰綠霉素A絕對結構的確認，它的生物來源、生物活性等研究進展以及目前人們對

3、其進行化學合成的研究進展。借鑒前人合成灰綠霉素A的方法并對其進行優(yōu)化改進，對灰綠霉素A的全合成路線進行重新設計，本論文重點講述了全合成灰綠霉素A基本骨架化合物所采用的方法并對實驗條件進行優(yōu)化改進，同時，以合成出的灰綠霉素A基本骨架化合物為基礎，探討對其活性基團進行選擇性修飾的構建方法。
　　本論文以灰綠霉素A分子為目標并結合其在生物體內的合成途徑，利用現代有機合成的反合成方法，設計了經濟合理且方便的合成路線，第一條合成路線總共合成

4、了11種化合物，其中兩種溴代苯類化合物用于嘗試合成灰綠霉素A的重要中間產物即蒽醌部分41。
　　第二條合成路線是模擬灰綠霉素A全合成中關鍵生成灰綠霉素A基本骨架的反應條件，利用市場上有的三環(huán)共平面的1.4-二羥基蒽醌化合物為原料，通過選擇合適保護基團和反應條件，利用現代合成方法中比較成熟的Knoevenagel縮合反應，成功合成出了包括7種中間產物和4種灰綠霉素A基本骨架化合物，并對其中的2種灰綠霉素A骨架化合物進行了部分活性基團