米爾貝肟的非臨床安全性評價及對犬蛔蟲體外作用的研究.pdf

1、米爾貝肟(milbemycinoxime)是從鏈霉菌屬中分離而得到的大環(huán)內酯類抗生素,主要由米爾貝霉素A3肟和米爾貝霉素A4肟按2:8比例組成的混合物。為了探討其安全性,本研究利用小鼠經(jīng)口急性毒性試驗、Ames試驗、小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子畸形試驗、大鼠長期毒性試驗等方法對米爾貝肟進行了藥物毒理學安全性評價。小鼠急性毒性試驗結果表明,米爾貝肟對昆明系小白鼠毒性很低,并且有顯著的性別差異,其對雄性和雌性小白鼠的LD50分別為1832mg

2、·kg-1和727mg·kg-1,95％可信限為1637.57～2022.08mg·kg-1和603.95～868.96mg·kg-1;Ames試驗結果表明,各劑量組回變菌落數(shù)均未超過陰性對照組回變菌落數(shù)的2倍,亦無劑量——反應關系。在小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗中,米爾貝肟未引起骨髓嗜多染紅細胞微核率的增加。在精子畸形試驗中,各劑量組精子畸形率差異不顯著,亦無劑量——反應關系。采用Wistar大鼠進行米爾貝肟的三個月慢性毒性實驗,給藥

3、后一個月,高劑量組大鼠出現(xiàn)精神沉郁,但給藥停止后癥狀隨之消失,其他組動物外觀體征和行為活動未發(fā)生明顯變化;血液學指標各給藥組均無明顯差異;血液生化指標均在正常范圍內;高劑量組肺臟、肝臟、小腸、脾臟出現(xiàn)輕微病理變化,但在恢復期均恢復正常。其他組織,未見異常。
　　 為滿足臨床應用的需要,本文就米爾貝肟對犬蛔蟲的體外作用進行了研究。從哈爾濱周邊地區(qū)雜種犬小腸分離犬蛔蟲成蟲,觀察在10-4、10-5、10-6、10-7、10-8g·m

4、L-1濃度下,給藥后4、8、12、24、48h,米爾貝肟對犬蛔蟲成蟲的作用。結果表明,10-4、10-5、10-6g·mL-1劑量組米爾貝肟對犬蛔蟲蟲體抑制作用的有效率均達到100％,而10-7、10-8g·mL-1劑量組的有效率為66％,藥物對蟲體活力的影響程度與藥物劑量有很大的關系。按照上述濃度進行藥物對犬蛔蟲卵作用試驗,結果表明,隨著藥物濃度增大,蟲卵孵育所需時間延長,Ⅴ期幼蟲所占比例也有所下降;將與藥物作用后并發(fā)育為Ⅴ期的蛔蟲卵