長春新堿聯(lián)合低劑量環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床評價(jià)及對BAFF和BAFF-R影響研究.pdf

1、【背景】
　　 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種好發(fā)于青年女性的病因復(fù)雜、可累及多個(gè)臟器的自身免疫性疾病，尚不能根治。目前國內(nèi)外公認(rèn)治療方案為強(qiáng)的松（pred 1～2mg/Kg·日）＋環(huán)磷酰胺（CTX 800-1000mg/次，3～4周為一個(gè)療程），因CTX 用藥量大，耐受性較差，且有35％的患者耐藥。我科借鑒治療淋巴瘤的成功經(jīng)驗(yàn)用改良的COP 方案(VCR 聯(lián)合低劑量CT

2、X周期治療方案)治療SLE 取得很好的療效。改良的COP 方案（VCR 聯(lián)合低劑量CTX）Pred 1～2mg/Kg·d 口服，VCR 1mg/次靜點(diǎn)，12～24h后CTX 400mg～600/次靜點(diǎn)，3周為一個(gè)療程。我科臨床應(yīng)用該方案10余年，療效確切。在已完成的VCR 聯(lián)合CTX周期方案治療Cgvhd 狼瘡樣小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，VCR 聯(lián)合低劑量CTX組療效和單用CTX組療效相當(dāng)，不良反應(yīng)較單用CTX組低，安全性好。SLE病因未明，免

3、疫系統(tǒng)紊亂貫穿整個(gè)疾病過程，T淋巴細(xì)胞的異常表達(dá)、B淋巴細(xì)胞的過度活化產(chǎn)生多種自身抗體，最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的異常應(yīng)答是其主要發(fā)病機(jī)制。B 淋巴細(xì)胞刺激因子(B cell activation factor belonging to the TNF family,BAFF)是近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子(TNF)家族的新成員, B淋巴細(xì)胞刺激因子受體（B cell activation factor belonging tothe TNF fam

4、ily receptor,BAFF-R）是BAFF的特異性受體，BAFF主要通過與BAFF-R的結(jié)合對B細(xì)胞的發(fā)育、功能及內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，同時(shí)在一定程度上參與T淋巴細(xì)胞的調(diào)控。我們以往對Cgvhd狼瘡樣小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，BAFF/BAFFR 系統(tǒng)可能是VCR聯(lián)合CTX治療的一條途徑。本課題通過對SLE患者的臨床實(shí)驗(yàn)研究，評估SLE患者臨床病情，探討B(tài)AFF與BAFF-R在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用和意義，為SLE的病情發(fā)生、發(fā)展

5、及治療后評估提供新的思路、方法和評價(jià)指標(biāo)。
　　 【目的】
　　 1.評價(jià)VCR 聯(lián)合低劑量CTX 治療方案的臨床療效和安全性；
　　 2.研究VCR 聯(lián)合低劑量CTX對SLE患者BAFF、BAFF-R的影響，探討VCR 聯(lián)合低劑量CTX 治療SLE 可能的作用機(jī)制。
　　 【方法】
　　 1.進(jìn)行一項(xiàng)為期24周的多中心、隨機(jī)、對照、單盲的臨床及實(shí)驗(yàn)研究；
　　 2.臨床部分：納入研究的3

6、8例初發(fā)活動期SLE患者隨機(jī)分為Pred（60mg/d）＋CTX組（800-1000mg1次/3周）、VCR＋CTX組，進(jìn)行療效評價(jià)及安全性評價(jià)，療效指標(biāo):ESR、補(bǔ)體C3、PGA、SLEDAI；隨訪時(shí)點(diǎn)：0周、12周、24周；
　　 3.實(shí)驗(yàn)研究
　　 a．ELISA 法檢測血清BAFF；b.實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR 檢測PBMC BAFF和BAFF-RmRNA的表達(dá)水平；檢測時(shí)點(diǎn)：0、12周、24周。
　　

7、【結(jié)果】
　　 1療效評價(jià)
　　 1.1VCR 聯(lián)合低劑量CTX組治療后SLEDAI 評分、PGA、ESR、補(bǔ)體C3 顯著下降（P﹤0.05)，在治療后12周到24周的SLEDA 評分差值下降較單用CTX組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05)；
　　 1.2 VCR 聯(lián)合低劑量CTX組治療后PGA、ESR 顯著下降,補(bǔ)體C3 顯著上升。
　　 2不良反應(yīng)
　　 VCR 聯(lián)合低劑量CTX組總的不良反應(yīng)與

8、單用CTX組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 3對BAFF和BAFF-R的影響
　　 3.1VCR 聯(lián)合低劑量CTX組治療前后血清BAFF水平變化不明顯，與正常對照組、單用CTX組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；
　　 3.2 VCR 聯(lián)合低劑量CTX組治療前后PBMC BAFFmRNA表達(dá)水平下降顯著（P﹤0.05)，與單用CTX組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；
　　 3.3 VCR 聯(lián)合低劑量CTX組前后P

9、BMC BAFF-R Mrna表達(dá)水平均顯著下降（P﹤0.05)，治療后12周到治療后24周表達(dá)水平下降程度優(yōu)于單用CTX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05)。
　　 【結(jié)論】
　　 VCR 聯(lián)合低劑量CTX 方案療效好，CTX不良反應(yīng)沒有增加。VCR 聯(lián)合低劑量CTX組對血清BAFF水平變化無明顯影響；VCR 聯(lián)合低劑量CTX組治療前后PBMC BAFF Mrna和BAFF-RMrna表達(dá)水平都明顯下降，VCR 聯(lián)合低