計算機輔助人源5-脂氧合酶抑制劑構效關系的研究.pdf

1、炎癥是生命體在損傷、感染、氧化應激反應及某些刺激等存在的情況下產(chǎn)生的一類物理反應過程,臨床表現(xiàn)為發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱、疼痛。炎癥反應會嚴重影響人類的健康并引起一系列功能障礙。5-脂氧合酶(5-LOX)作為抗炎藥物設計的靶點,對于調控炎癥過程的花生四烯酸(AA)代謝網(wǎng)絡很重要。研究現(xiàn)有的人源5-LOX抑制劑的結構活性關系有助于我們研發(fā)新的治療癌癥、哮喘、關節(jié)炎等疾病的高效抑制劑。本課題采取計算機輔助的設計手段建立人源5-LOX抑制分子的構效關

2、系模型,對大型的商業(yè)篩選數(shù)據(jù)庫實行虛擬篩選,從而設計新的5-LOX抑制劑。
　　(1)用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(SOM)、支持向量機(SVM)、樸素貝葉斯算法、徑向基函數(shù)(RBF)神經(jīng)網(wǎng)絡及多層感知(MLP)神經(jīng)網(wǎng)絡方法建立了16個5-LOX抑制劑的定性分類模型。以10μM為高、低活性閾值,220個化合物分子通過SOM分為訓練數(shù)據(jù)集145個化合物,測試數(shù)據(jù)集75個化合物。計算ADRIANA.Code和分子指紋描述符(MACCS),用逐步回

3、歸、進入回歸、SVM權重排序、F-score排序方法篩選描述符。最好的模型是基于SVM權重選擇的14個描述符建立的。SOM模型Model3A對訓練集預測的準確率(Q)、馬修斯相關系數(shù)(MCC)計算結果是83.22％,0.65,對測試集的預測結果為86.49％(Q),0.73(MCC)。SVM模型Model3B對訓練集預測分別為80.00％(Q),0.58(MCC),對測試集的預測為82.67％(Q),0.64(MCC)。多層感知(MLP

4、)神經(jīng)網(wǎng)絡模型ModelMLP1得到了同Model3B一樣的預測效果。擴展的連接指紋圖譜(ECFP4)分析表明氫鍵、可旋轉鍵的個數(shù)、立體化學性質及疏水性等會影響化合物的活性。
　　(2)用多元線性回歸(MLR)以及SVM方法建了2個定量模型。熒光檢測的180個抑制劑小分子用SOM的方法分成訓練數(shù)據(jù)集120個小分子,測試數(shù)據(jù)集60個小分子。計算ADRIANA.Code描述符,用進入回歸的方法刪除t檢驗中|t|小于1.3的描述符。ML

5、R模型ModelMLR對訓練數(shù)據(jù)集預測的復相關系數(shù)R為0.78,對測試數(shù)據(jù)集的預測為0.72。SVM模型ModelQSVM3對訓練數(shù)據(jù)集預測的R為0.85,對測試數(shù)據(jù)集的預測為0.74。分析表明氫鍵、靜電性、立體性質與化合物活性值有關。
　　(3)根據(jù)形狀、顏色、靜電相似性,從百靈威數(shù)據(jù)庫和陶氏數(shù)據(jù)庫的五百多萬分子中篩選出22個化合物。用定性模型Model3A、Model3B、ModelNB1、ModelRBF1及ModelMLP