基于EGFR為靶點的4-苯甲?；?肉桂?；?6-苯胺基嘧啶衍生物的設(shè)計、合成及生物活性的初探.pdf

1、目的：
　　基于突變型EGFR為靶點，根據(jù)結(jié)合于ATP結(jié)合位點的小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)特征設(shè)計一系列4-苯甲?；?肉桂?；?6-苯胺基嘧啶衍生物，并對其生物活性的進(jìn)行初步的測定，根據(jù)實驗結(jié)果，探究構(gòu)效關(guān)系，為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。
　　方法：
　　1.本文以親核取代反應(yīng)原理進(jìn)行化學(xué)合成，得到目標(biāo)化合物，并通過ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR和IR進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn);
　　2.采用LANCE Ultra TR-FRE

2、T Assays方法，測定目標(biāo)化合物對各型EGFR激酶的體外抑制活性;
　　3.采用MTT法測定目標(biāo)化合物對A431 wild-type、H3255L858R、PC9E746-A750和H1975T790M/L858R細(xì)胞的抑制活性，大致掌握這類衍生物的抗腫瘤特性;
　　4.用分子對接方法模擬活性最優(yōu)化合物與EGFR的結(jié)合模型，觀察其結(jié)合模式;
　　5.采用ELISA法測定目標(biāo)化合物對炎癥細(xì)胞因子TNF-α，IL-6的

3、抑制作用，觀察其抗炎活性。
　　結(jié)果：
　　1.共合成18個未經(jīng)報道的新化合物，分析EGFR激酶抑制實驗和腫瘤細(xì)胞抑制實驗的結(jié)果數(shù)據(jù)，以及根據(jù)分子對接結(jié)果，發(fā)現(xiàn):嘧啶4，6位上選擇合適長度的支鏈尤為關(guān)鍵，并且4位上引入相對較長支鏈的化合物表現(xiàn)出了更好的活性，此外，6位支鏈上的取代基以鹵素基和甲氧基為優(yōu)，且具有甲氧基的4-肉桂?；?6-(4'-甲氧基苯胺基)嘧啶(C1)表現(xiàn)出最佳的抑制作用。
　　2.抗炎活性結(jié)果顯示含有

4、硝基的4-肉桂?；?6-(2'-硝基-3'-甲氧基苯胺基)嘧啶(C4)表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。
　　結(jié)論：
　　1.雖然所合成的化合物對于EGFR激酶尤其是突變型EGFR以及對腫瘤細(xì)胞的抑制作用與對照相比較弱，但是在一定程度上表現(xiàn)出了適于繼續(xù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的潛力。從初步的構(gòu)效關(guān)系可知嘧啶環(huán)4位上引入合適長度的支鏈及6位上疏水基團(tuán)中引入小取代基極有可能增強(qiáng)其生物活性。
　　2.該類化合物還表現(xiàn)出了一定的抗炎活性，因此可以根據(jù)抗炎