坑凝藥阿加曲班的合成方法研究.pdf

1、隨著人們生活水平的提高，人們的生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)而發(fā)生了變化，攝取的高油脂食品越來越多以及抽煙喝酒等壞習(xí)慣造成體內(nèi)血液的高粘度、高脂蛋白和高膽固醇狀態(tài)，極易引發(fā)血栓的形成。在我國每年大約有300萬人發(fā)生卒中，新發(fā)病150萬人，近年還呈上升趨勢(shì)。目前我國現(xiàn)有中風(fēng)病人（恢復(fù)期）約有500萬人，其中75％不同程度喪失勞動(dòng)力，40％以上致殘，10％左右的病人還會(huì)復(fù)發(fā)。在我國，缺血性腦卒中占整個(gè)卒中整個(gè)發(fā)病率的70％～80％，是卒中的主要類型。目

2、前國內(nèi)市場(chǎng)上治療急性缺血性腦卒中的藥物有很多，但大多數(shù)經(jīng)過生物提取的酶類生化制劑，容易引起人體自身的變態(tài)反應(yīng)，危險(xiǎn)性高。阿加曲班的問世為廣大腦血管患者帶來了福音。阿加曲班是一種人工合成的單價(jià)小分子直接凝血酶抑制劑，能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化位點(diǎn)結(jié)合，直接滅活凝血酶，不依賴于體內(nèi)抗凝血酶水平。阿加曲班既能抑制游離的凝血酶，又能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶。因其分子量小，還能夠進(jìn)入血栓內(nèi)部從而滅活血栓內(nèi)部的凝血酶。所以阿加曲班既抑制了全身

3、血液高凝狀態(tài)，又針對(duì)局部血栓起到抗凝、輔助溶栓的作用。
　　 阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥，首先被應(yīng)用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，然后開始將其用于治療急性腦血栓性形成。美國食品與藥品管理局(FDA)在2000年批準(zhǔn)了史克必成(SmithKlineBeecham)和德克薩斯生物技術(shù)公司(TexasBitechnology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及肝

4、素誘導(dǎo)的免疫性疾病-血小板減少癥(HIT)，以及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)病人的治療。2005年，治療急性腦血栓的一種新藥“達(dá)貝-阿加曲班”已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，而且被列入“十五”國家863項(xiàng)目并由國家科技部頒發(fā)了國家重點(diǎn)新產(chǎn)品證書。目前此藥在臨床上倍受青睞，但此藥物合成路線較長(zhǎng)并有較多難點(diǎn)，造價(jià)高，其合成方法仍需進(jìn)一步研究，所以對(duì)此藥開發(fā)仍具有較大前景。
　　 阿加曲班(Argatroban)化學(xué)名

5、:(2R，4R)-4-甲基-1-[N-[（3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基）磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸。
　　 目的:完成阿加曲班的合成以及對(duì)阿加曲班進(jìn)行含量測(cè)定
　　 方法:以苯胺(2)與丙酸成酰胺制得丙酰苯胺(3)，與三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺發(fā)生合環(huán)得3-甲基-2-氯喹啉(4)，再經(jīng)Pd/C催化氫解脫氯制得3-甲基喹啉(5)，與氯磺酸，硫酸鈉和氯化亞砜反應(yīng)合成3-甲基喹啉-8-磺酰氯(6)，再

6、與L-精氨酸(7)硝化制得的NG-硝基-L-精氨酸(8)反應(yīng)得中間體N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?-NG-硝基-L-精氨酸(9)，再以4-甲基哌啶(10)與次氯酸鈉溶液、醋酸進(jìn)行氮的氯代得到4-甲基-N-氯代哌啶(11)，甲醇做溶劑，在氫氧化鉀條件下，11消除得4-甲基-2，3，4，5-四氫吡啶(12)，12與亞硫酸氫鈉加成得4-甲基哌啶-2-磺酸鈉(13)，與氰化鈉進(jìn)行取代得4-甲基-2-氰基哌啶(14)，14在6N鹽酸下水解成4

7、-甲基-2-羧基哌啶(15)，再與氯化亞砜，乙醇進(jìn)行酯化得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(16)，經(jīng)過減壓分餾柱分餾得到反式的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(17)，再通過L-酒石酸拆分得到(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(18)，18再與中間體9在三氯氧磷，三乙胺條件下縮合得(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(19)，經(jīng)過氫氧化鈉水解得(2R，4R)-1-[

8、NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?-L-精氨酸]-4-甲基-2-哌啶甲酸(20)，20經(jīng)Pd/C催化氫化還原得到目標(biāo)化合物(2R，4R)-4-甲基-1-[N-[（3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基）磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸。通過熔點(diǎn)、質(zhì)譜、核磁等手段對(duì)各中間體和目標(biāo)化合物進(jìn)行鑒定，通過高效液相色譜法對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行純度進(jìn)行測(cè)定。
　　 結(jié)果:成功合成了目標(biāo)物阿加曲班(Argatroban)，為白色粉末，