抗慢性阻塞性肺病藥物阿地溴銨的合成方法研究.pdf

1、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)，或chronic obstructive airway disease(COAD)，是一種可以預(yù)防及治療的常見疾病，它以持續(xù)存在的氣流受限為特征，并伴有氣道和肺對有害顆?；驓怏w所致的炎癥反應(yīng)增加，而且不是完全可逆，急性加重和合并癥影響患者整體的嚴(yán)重程度。
　　COPD被認(rèn)為是一個發(fā)病率高、死亡率高的疾病，也是世界各國醫(yī)療開支的主

2、要部分，并且是少數(shù)患病人數(shù)持續(xù)增長的疾病之一。在2011年，慢性阻塞性肺病致使300萬人死亡，已經(jīng)成為世界上第四大致死因素，預(yù)計到2020年會躍居第三位[1]。在美國，將近10％的住院病因是COPD，而在65歲以上患者當(dāng)中這個比例達(dá)20％[2]。無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，COPD都是導(dǎo)致殘疾的十大因素之一[3]。
　　慢性阻塞性肺病的最常見的癥狀包括呼吸困難，咳嗽，咳痰，氣短[4]。這些癥狀通常存在很長時間，而且隨著時間的延長

3、而惡化[5]。
　　容易誘發(fā)COPD的因素主要有四方面，包括吸煙、空氣污染、職業(yè)環(huán)境污染和遺傳基因。首先，吸煙是導(dǎo)致COPD的主要原因，吸煙會導(dǎo)致氣道粘膜受損、發(fā)炎。在吸煙者中有20％的人會患有COPD[6]，而那些終身吸煙的人這個比例會上升到50％[7]?？諝馕廴臼菍?dǎo)致COPD的第二大因素，室內(nèi)空氣的污染大多是因為有機(jī)燃料的燃燒，加上通風(fēng)不良而導(dǎo)致的，長時間處于這種環(huán)境中容易患有COPD，這種情況在發(fā)展中國家比較常見。第三，工作

4、環(huán)境影響，無論是吸煙與否，長時間暴露于有灰塵、化學(xué)物質(zhì)和廢氣的工作場所會增加患有COPD的幾率，患者中有15％左右患病誘因是此類因素[8]。另外，現(xiàn)已證明部分患者的α-1抗蛋白酶基因缺陷與COPD有很大的關(guān)系，還有年齡、性別等對COPD也都有一定的影響。
　　COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，現(xiàn)普遍認(rèn)為以氣道及肺部炎癥為特征，在肺部，炎癥細(xì)胞增多并釋放炎癥介質(zhì)如白三烯B4、白細(xì)胞介素8等，從而加重炎癥反應(yīng)。另外，肺部蛋白酶系統(tǒng)及氧化

5、系統(tǒng)失衡，自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等也在COPD發(fā)病中起重要的作用。
　　目前最常用的治療藥物是支氣管擴(kuò)張藥，包括β2-受體激動劑、抗膽堿能藥物和磷酸二酯酶抑制劑。由于多種因素會導(dǎo)致COPD的發(fā)生，有時也使用聯(lián)合用藥來增強(qiáng)藥物療效，減少毒副作用，如不同支氣管擴(kuò)張藥的聯(lián)合應(yīng)用，支氣管擴(kuò)張藥和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應(yīng)用等。
　　阿地溴銨(Aclidinium Bromide)，化學(xué)名:(3R)-（2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基）-1

6、-（3-苯氧丙基）-1-氮雜鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，是由Forest實驗室和Almirall公司研發(fā)的一種長效吸入型抗膽堿藥物。2012年7月23日美國FDA批準(zhǔn)Tudorza Pressair（有效成分阿地溴銨）用于長期治療慢性阻塞性肺病相關(guān)的支氣管狹窄，如慢性支氣管炎和肺氣腫。該藥為干粉吸入劑，每日用藥兩次，能有效改善患者病情，使用方便提高了患者順應(yīng)性，不良反應(yīng)較少，因此它是一種新穎的、有潛力的治療COPD的藥物。
　

7、　目的:建立阿地溴銨的合成方法。
　　方法:通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)[11-20]和實驗方法設(shè)計，確定阿地溴銨的合成路線。以2-溴噻吩(2)為原料與金屬Mg反應(yīng)得格氏試劑，再與草酸二甲酯(3)反應(yīng)得化合物2-羥基-2，2-二噻吩乙酸甲酯(4);以苯酚(5)為原料與1，3-二溴丙烷(6)發(fā)生親核取代反應(yīng)得3-溴丙氧基苯(7);以4-哌啶甲酸(8)為起始原料，通過氯化亞砜的催化與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，得化合物4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(9·HCl)，

8、化合物9鹽酸鹽在堿性條件下與氯乙酸乙酯(10)發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到N-乙氧羰甲基-4-哌啶甲酸乙酯(11)，化合物11在叔丁醇鉀強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行Dieckmann縮合，得2-乙氧羰基-3-奎寧酮(12)，并在酸性條件下進(jìn)行脫羧得3-奎寧酮(13)，13在鹽酸乙醇溶液中得13·HCl，再經(jīng)硼氫化鈉還原得消旋3-奎寧醇(14)，化合物14與酸酐發(fā)生反應(yīng)的3-乙酰氧基奎寧(15)，再用L-(+)-酒石酸對其進(jìn)行化學(xué)拆分，得單一構(gòu)型的關(guān)鍵中間

9、體R-3-奎寧醇(R-14)。因化合物(R-14)無紫外吸收，需進(jìn)行衍生化測定其ee值。本試驗采用苯甲酰氯(15)與(R-14)發(fā)生酯化反應(yīng)得(R)-苯甲酸-3-奎寧酯(R-16)?；衔?-羥基-2，2-二噻吩乙酸甲酯(4)與化合物R-3-奎寧醇(R-14)發(fā)生反應(yīng)，得(3R)-2-羥基-2，2-二（2-噻吩基）-乙酸-3-奎寧酯（R-17），再與化合物3-溴丙氧基苯(7)成鹽，得目標(biāo)化合物阿地溴銨(R-1)。以化合物4計算，總收率為