人源可溶性環(huán)氧化物水解酶與抑制劑相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究.pdf

1、蛋白質(zhì)-配體相互作用幾乎是生物體或細(xì)胞內(nèi)一切生化過(guò)程的基礎(chǔ)，在所有生命過(guò)程中起著重要的作用。深入地了解蛋白質(zhì)與生物學(xué)相關(guān)的配體或小分子抑制劑之間的相互作用，將對(duì)分子識(shí)別和藥物分子的設(shè)計(jì)產(chǎn)生深刻的影響。
　　 本論文應(yīng)用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法，研究了人源可溶性環(huán)氧化物水解酶結(jié)合酰胺類和脲類抑制劑的相互作用情況。
　　 (1)基于苯并惡唑的酰胺類抑制劑結(jié)合人源可溶性環(huán)氧化物水解酶的分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。

2、　　 可溶性環(huán)氧化物水解酶已成為治療人類多種疾病的新靶點(diǎn)。采用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬相結(jié)合的方法研究了抑制劑抑制人源可溶性環(huán)氧化物水解活性的作用機(jī)理。通過(guò)分子對(duì)接、動(dòng)力學(xué)模擬、結(jié)合自由能計(jì)算和能量分解等分析方法研究六個(gè)基于苯并惡唑的酰胺類抑制劑與sEH的結(jié)合特征?；诜肿恿W(xué)-廣義波恩/面積區(qū)域計(jì)算和正則模分析結(jié)果表明計(jì)算獲得的這些抑制劑結(jié)合自由能排序與實(shí)驗(yàn)測(cè)量的生物活性數(shù)據(jù)IC50值排序相吻合，具有很好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.88

3、。在所有組成結(jié)合自由能的能量項(xiàng)中，范德華相互作用能對(duì)結(jié)合能的貢獻(xiàn)最大;熵對(duì)體系結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)也不可忽略。通過(guò)對(duì)接和結(jié)合自由能確定了抑制劑的合理結(jié)合模式。自由能分解結(jié)果表明在所有殘基中Trp334殘基對(duì)體系的結(jié)合貢獻(xiàn)最大，這些抑制劑的結(jié)合強(qiáng)度與氫鍵沒(méi)有直接的關(guān)系，結(jié)合強(qiáng)度由結(jié)合口袋中多個(gè)殘基共同決定，主要是范德華相互作用的結(jié)果。
　　 (2)含哌嗪環(huán)的金剛烷1，3-二取代脲類抑制劑結(jié)合人源可溶性環(huán)氧化物水解酶的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究

4、。
　　 采用分子對(duì)接、動(dòng)力學(xué)模擬、結(jié)合自由能計(jì)算和自由能分解分析研究了一系列基于金剛烷基1，3-二取代脲類抑制劑結(jié)合sEH蛋白酶的結(jié)合模式和抑制機(jī)理。根據(jù)結(jié)合親和力分析，確定了抑制劑的最佳結(jié)合模式。結(jié)合自由能計(jì)算表明總結(jié)合自由能與實(shí)驗(yàn)IC50有很好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.99。在結(jié)合能的各能量項(xiàng)中，范德華作用對(duì)結(jié)合自由能貢獻(xiàn)最大。詳細(xì)討論了抑制劑與活性口袋上殘基之間的相互作用方式和氫鍵的形成情況。結(jié)合自由能分解，發(fā)現(xiàn)在所有模