帕唑帕尼衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性和培美曲塞二鈉的合成研究.pdf

1、帕唑帕尼（Pazopanib）是葛蘭素史克公司研制的一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作為抗腫瘤血管新生的代表藥物已被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌和進(jìn)展性軟組織肉瘤。盡管帕唑帕尼具有多靶點(diǎn)和口服生物利用度高等優(yōu)勢(shì)，但它在臨床上還是表現(xiàn)出一些諸如肝中毒、高血壓和腹瀉等毒副作用。
　　為了獲得更加安全有效的帕唑帕尼類藥物，本文第一部分以帕唑帕尼結(jié)構(gòu)為母體，保留吲唑環(huán)和嘧啶等基本藥效團(tuán)，根據(jù)生物電子等排原理對(duì)帕唑帕尼的其他部分進(jìn)行局部

2、修飾改造：以6-硝基吲唑?yàn)槠鹗荚?，依次?jīng) N-甲基化、硝基還原、親核取代、N-甲基化及親核取代等5步反應(yīng)合成了8個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的帕唑帕尼衍生物（7a-7h）。用均相時(shí)間分辨熒光法考察了所合成的目標(biāo)化合物對(duì)VEGFR-2、PDGFR-α及c-Kit這三種與腫瘤血管新生密切相關(guān)激酶的抑制活性。結(jié)果顯示：所合成的帕唑帕尼衍生物對(duì)所測(cè)的三種激酶均有一定的抑制活性，尤其是化合物7h，對(duì)上述三種激酶的抑制活性均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物帕唑帕尼。
　

3、　培美曲塞二鈉（Pemetrexed disodium）是一種新型多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療惡性胸膜間皮瘤的藥物。臨床顯示該藥具有抗瘤譜廣、用藥安全等優(yōu)點(diǎn)。
　　本文的第二部分著重研究培美曲塞二鈉的合成方法，建立了以對(duì)碘苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)Heck反應(yīng)、溴代、環(huán)合、水解、偶合、及皂化反應(yīng)制得培美曲塞二鈉的合成路線，并對(duì)所建立的合成路線中涉及的反應(yīng)進(jìn)行了工藝優(yōu)化，優(yōu)化后的合成工藝操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生