基于酰腙鍵的聚合物載體的設(shè)計及應(yīng)用.pdf

1、隨著高分子化學(xué)和高分子物理的迅猛發(fā)展，高分子材料越來越趨向于功能化并得到人們的廣泛關(guān)注。功能高分子是指在合成高分子或天然高分子的傳統(tǒng)性能基礎(chǔ)上，賦予了各種新穎功能（如化學(xué)活性、智能響應(yīng)性、導(dǎo)電性、生物相容性、催化活性、藥理性能、選擇分類性能等）的一類高分子。近年來，功能高分子在生物傳感器、藥物輸送、醫(yī)療影像等生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。在本文中，我們根據(jù)生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)δ芨叻肿虞d體的基本要求，對高分子進(jìn)行設(shè)計和優(yōu)化，制備了一系列功能性高

2、分子材料，并對它們在藥物輸送、生物顯影劑、多功能診斷治療等方面的應(yīng)用進(jìn)行了多層次的評估。本論文共分為四個章節(jié)，具體研究內(nèi)容和主要結(jié)論概括如下：
　　1．酰腙鍵連接的兩親性三嵌段共聚物的制備及其在藥物輸送領(lǐng)域的應(yīng)用
　　智能響應(yīng)性的兩親性生物可降解聚合物膠束被廣泛用作藥物載體，其分子結(jié)構(gòu)及親/疏水段比率等參數(shù)對藥物封裝率、裝載效果、藥物釋放過程以及對腫瘤細(xì)胞的抑制效果都有著顯著的影響。本章制備了一系列由pH響應(yīng)酰腙鍵連接的兩親

3、性三嵌段共聚物（PCL-a-PEG-a-PCL），并分析了其載藥率、藥物釋放行為以及抗腫瘤效果的差異性。通過改變疏水段聚己內(nèi)酯（PCL）的長度，可以調(diào)節(jié) PCL-a-PEG-a-PCL組裝體的納米尺寸。不同pH條件下的水解實驗結(jié)果顯示，PCL-a-PEG-a-PCL具有良好的pH響應(yīng)性，且在酸性條件下的水解速度以及水解率與PCL長度密切相關(guān)。3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽（MTT）評估結(jié)果表明，PCL-a-PE

4、G-a-PCL對小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（NIH/3T3細(xì)胞）有優(yōu)異的細(xì)胞相容性。體外藥物釋放研究表明，藥物的釋放速率和疏水段PCL長度有關(guān)。腫瘤抑制實驗結(jié)果表明，負(fù)載了抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）的PCL-a-PEG-a-PCL納米膠束對人宮頸癌細(xì)胞（HeLa細(xì)胞）有很好的抑制效果，且與親水段/疏水段的比率有密切關(guān)系。
　　2．pH響應(yīng)性超支化聚酰腙的構(gòu)建與應(yīng)用
　　藥物輸送體系不僅要求聚合物載體在輸送藥物的過程中能夠保持穩(wěn)定性和

5、靶向輸送效果，還要求載體在輸送藥物到達(dá)靶向部位后可控釋放藥物，并在藥物釋放的同時降解形成小分子寡聚體，從而有利于載體從體內(nèi)清除。本章根據(jù)藥物載體的要求，利用酰腙鍵的酸響應(yīng)性構(gòu)建了一類分子骨架具有pH響應(yīng)的超支化聚酰腙，并將其應(yīng)用于抗腫瘤藥物輸送體系。我們合成了一類具有大量末端酰肼基團的水溶性超支化聚合物。所得超支化聚酰腙的末端還有大量的酰肼基團，能夠與抗腫瘤藥物DOX的酮基反應(yīng)形成聚合物-藥物綴合物。所得超支化聚酰腙-阿霉素綴合物具有兩

6、親性，在水溶液中可以自組裝形成尺寸為20 nm左右的膠束，這種尺寸范圍的納米膠束在體內(nèi)運輸過程中具有很好的被動靶向能力。核磁實驗結(jié)果表明，超支化聚酰腙在酸性條件下能夠快速降解，形成小分子寡聚物。MTT評估結(jié)果證實，超支化聚酰腙及其降解產(chǎn)物具有良好的細(xì)胞相容性。流式細(xì)胞儀和激光共聚焦顯微鏡測試結(jié)果表明，HeLa細(xì)胞對超支化聚酰腙-阿霉素綴合物的納米膠束具有較快的細(xì)胞內(nèi)攝行為。與此同時，腫瘤抑制實驗結(jié)果表明超支化聚酰腙-阿霉素綴合物的納米膠

7、束能夠有效抑制HeLa細(xì)胞生長。因此，pH響應(yīng)性超支化聚酰腙是一類具有應(yīng)用前景的藥物輸送載體。
　　3．利用雙親性超支化聚合物構(gòu)建pH響應(yīng)型量子點聚合物復(fù)合物
　　智能響應(yīng)性生物傳感器要求體系對環(huán)境的變化做出快速響應(yīng)。本章根據(jù)智能響應(yīng)性生物傳感器的要求，設(shè)計并制備了一種由陽離子型的超支化聚酰胺-胺（HPAMAM）核和水溶性的線形聚乙二醇（PEG）殼通過酰腙鍵連接構(gòu)成的雙親水性超支化多臂聚合物（HPAMAM-PEG）。由于HP

8、AMAM-PEG內(nèi)核含有大量具有配位絡(luò)合作用的氨基，可以在水溶液中原位制備量子點。所得量子點復(fù)合材料不僅具有良好的水溶性和生物相容性，而且具有 pH值可調(diào)控的熒光性能，這是由于環(huán)境pH值發(fā)生變化使得酰腙鍵能夠快速水解斷裂，導(dǎo)致復(fù)合物的熒光強度發(fā)生變化。體外細(xì)胞實驗結(jié)果表明，隨著細(xì)胞孵育時間的延長，這種量子點復(fù)合材料在細(xì)胞培養(yǎng)過程中熒光強度發(fā)生了顯著變化，說明量子點復(fù)合材料以胞吞的方式進(jìn)入酸性內(nèi)涵體和溶酶體。這種 pH響應(yīng)性的量子點復(fù)合物

9、在細(xì)胞傳感器方面有著潛在的應(yīng)用前景。
　　4．多功能超順磁鐵氧納米粒子的構(gòu)建及其在靶向性診療中的應(yīng)用
　　多功能治療診斷科技是將疾病診斷和治療結(jié)合在一起的新興療法，主要目的是降低疾病診斷和臨床醫(yī)學(xué)的費用與復(fù)雜性，同時具備疾病診斷和治療的效果。本章設(shè)計和制備了一類pH響應(yīng)性多功能超順磁鐵氧納米粒子（SPIO），并應(yīng)用于腫瘤磁造影成像和抗腫瘤藥物的可控釋放治療。利用pH響應(yīng)性的酰腙鍵將抗腫瘤藥物DOX以及生物相容性的PEG引入到