兩種藥物目標(biāo)分子的合成及分析.pdf

1、本學(xué)位論文的研究?jī)?nèi)容主要分為兩部分：(1)抗抑郁劑鹽酸文拉法辛的合成與分析；(2)抗病毒核苷類藥物1-(2-脫氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖)-胸腺嘧啶(β-FMAU)的重要中間體2-脫氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲?；?α-D-呋喃核糖的合成與分析。 抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病。常有強(qiáng)烈的自殺意向，并伴有植物神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，普通人群中抑郁癥的患病率約為3-5％

2、。文拉法辛(venlafaxine) 商品名為Effexor，是Wyeth-Ayerst公司開(kāi)發(fā)的新一代抗抑郁藥，1993年底獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。其化學(xué)名為：(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)已醇鹽酸鹽或(±)-1-[α-[(二甲胺)甲基]- p-甲氧苯甲基]環(huán)已醇鹽酸鹽。文拉法辛作為選擇性的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，用于治療焦慮性抑郁癥，對(duì)中度和重度抑郁癥均有良好的效果；具有

3、起效快、不良反應(yīng)少、療效好等特點(diǎn)。本論文在專利文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)文拉法辛的合成方法進(jìn)行了顯著的改進(jìn)，以對(duì)甲氧基苯乙腈、環(huán)己酮等為原料經(jīng)過(guò)相轉(zhuǎn)移催化縮合、還原、N-甲基化以及成鹽酸鹽共4步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率達(dá)51％，大幅高于目前文獻(xiàn)值。通過(guò)HPLC內(nèi)標(biāo)法檢測(cè)其含量達(dá)98.5％以上，并對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步分析和歸屬確認(rèn)。 核苷類藥物作為病毒類疾病的主要治療藥，近年來(lái)受到了廣泛關(guān)注。特別是拉米夫定、阿昔洛韋等高效低毒抗病毒藥物的研

4、制成功，為廣大患者帶來(lái)了福音。作為抗HBV病毒藥物，2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖嘧啶及嘌呤核苷類似物的構(gòu)效關(guān)系已經(jīng)確定。1-(2-脫氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲?；?β-D-呋喃核糖)-胸腺嘧啶(β-FMAU)在體內(nèi)外具有強(qiáng)力的抗HBV及EB活性。同時(shí)對(duì)各種動(dòng)物模型及細(xì)胞系卻幾無(wú)毒性，這一切使得β-FMAU有望成為一個(gè)安全、高效的能用于臨床的抗HBV藥物。2-脫氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲?；?α-D-呋喃核糖作為合成β

5、-FMAU的重要中間體，其后續(xù)步驟僅僅為與嘧啶環(huán)的對(duì)接以及水解脫保護(hù)等，本文對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究。在方案設(shè)計(jì)時(shí)，為克服原料價(jià)昂和缺乏之虞，本文設(shè)計(jì)了不同于現(xiàn)有方法的合成路線：分別以容易獲得且價(jià)格便宜的鳥(niǎo)苷和肌苷為起始原料，經(jīng)過(guò)保護(hù)、基團(tuán)轉(zhuǎn)換、咪唑磺?；⒎?步反應(yīng)，得到2-脫氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲?；?α-D-呋喃核糖，總收率超過(guò)17％。通過(guò)HPLC檢測(cè)粗品含量97％，精制后達(dá)98.5％以上，并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)