兩種抗結(jié)核藥物的緩釋制劑研究與評價.pdf

1、本論文的研究目的為建立經(jīng)纖維支氣管鏡肺部介入治療的藥物緩釋載體，以期達(dá)到提高藥物在肺部的滯留性，使藥物在病灶部位緩慢、持續(xù)的釋放，較長時間維持在有效治療濃度之上，提高患者順應(yīng)性的目的。通過選擇兩種脂溶性抗結(jié)核藥物利福布丁和桉葉油作為模型藥物，分別設(shè)計(jì)兩種載藥緩釋載體，以其體內(nèi)滯留性和緩釋效果兩方面綜合進(jìn)行評價。
　　 第一部分：利福布丁乙基纖維素，殼聚糖復(fù)合微球的研究
　　 首先，系統(tǒng)地考察了利福布丁的理化性質(zhì)，包括水溶

2、解度、油／水分配系數(shù)，光、濕、熱以及酸堿溶液中穩(wěn)定性。結(jié)果表明，中性條件下RBT水溶解度極低50.92μg·mL-1，脂溶性極強(qiáng)（logP=2.53），對光、濕、熱三個影響因素相對穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸強(qiáng)堿條件不穩(wěn)定。理化性質(zhì)的研究為下一步制劑處方工藝的設(shè)計(jì)和評價特性提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 其次，以A549和Calu-3兩種細(xì)胞模型篩選安全性相對更好的交聯(lián)劑。細(xì)胞毒性研究結(jié)果表明，天然交聯(lián)劑京尼平IC50(24h)=5.13±0.74m

3、g·mL-1，安全性明顯較另外兩種交聯(lián)劑：戊二醛(IC50(24h)=0.089±0.011mg.mL-1）和三聚磷酸鈉(IC50(24h)-1.27±0.32mg·mL-1)更好。
　　 接下來，以京尼平作為交聯(lián)劑，采用噴霧干燥法制備了殼聚糖載藥微球，其包封率和載藥量分別為60.30±1.59％和9.28±0.24%。對微球的微觀形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位、熱力學(xué)參數(shù)、體外釋放等進(jìn)行了表征。結(jié)果表明京尼平交聯(lián)后的殼聚糖微球具

4、有一定緩釋作用，24小時累積釋放58.25±3.45%。
　　 為更有效地延緩藥物的釋放速率，選擇乙基纖維素和殼聚糖兩種輔料，采用乳化-噴霧干燥法制備了功能上互為輔助的復(fù)合微球。以復(fù)合微球的包封率、載藥量和體外釋藥三方面綜合評價確定最終處方，其包封率為59.40±2.5g%，載藥量為4.61±0.62%，體外14天累積釋放10.72±0.85%。對復(fù)合微球的微觀形態(tài)、粒徑分布、Zeta電位、熱力學(xué)參數(shù)等進(jìn)行了表征。
　　

5、 最后，研究載藥復(fù)合微球在大鼠肺部的釋放特點(diǎn)，以驗(yàn)證其滯留性和緩釋性。以肺泡灌洗技術(shù)萃取肺部藥物，并建立相應(yīng)的HPLC檢測方法進(jìn)行局部藥物濃度的定量分析。結(jié)果表明，術(shù)后可于肺部觀察到復(fù)合微球的粘附，給藥24天后，GNP交聯(lián)的復(fù)合微球肺部藥物濃度為1.54±0.15μg.mL-1，緩釋效果良好。
　　 第二部分：桉葉油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物-原位凝膠復(fù)合載體的研究選擇中藥抗結(jié)核桉葉油作為模型藥物。首先以羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制

6、劑技術(shù)提高桉葉油的水溶解度（包合后溶解度提高近10倍，為28.9mg·mL-1），以包合率、收率和含油率三方面作為指標(biāo)優(yōu)化包合物的處方，其包合率為77.42±1.78%，收率100.36±0.35%，含油率5.25±0.13%。然后將經(jīng)過處方優(yōu)化后制備的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與離子敏感型原位凝膠海藻酸鈉結(jié)合，制備復(fù)合緩釋載體。最后，對復(fù)合載體進(jìn)行體外溶蝕評價并采用熒光活體成像技術(shù)對復(fù)合緩釋載體的體內(nèi)滯留性進(jìn)行考察。結(jié)果表明，復(fù)合載體體