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文檔簡介
1、本文主要從以下幾個(gè)部分展開論述:
第一部分 實(shí)驗(yàn)研究一脂多糖慢性炎癥刺激對大鼠AS模型的影響
目的:
本部分主要探討反復(fù)肌肉注射脂多糖誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)對大鼠AS模型形成的影響及其可能的機(jī)制。在高脂飲食與腹腔注射維生素D3的傳統(tǒng)AS大鼠模型基礎(chǔ)上,通過定期肌肉注射不同劑量脂多糖模擬慢性感染性炎癥過程,以三因素強(qiáng)化干預(yù)方式建立大鼠AS模型,觀察脂多糖對AS大鼠主動(dòng)脈斑塊形成的影響以及血脂水平、炎癥因子的變化,探
2、討一種快速、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)AS大鼠造模方式及其相關(guān)機(jī)制。
方法:
本實(shí)驗(yàn)通過定期肌肉注射脂多糖的方法在高脂飲食復(fù)合腹腔注射維生素D3的大鼠體內(nèi)誘導(dǎo)一個(gè)持續(xù)性的慢性感染性炎癥反應(yīng),以促進(jìn)大鼠主動(dòng)脈AS病變。根據(jù)處理因素不同分為4個(gè)組,每組8只大鼠(雄性SD大鼠,SPF級,180g-220g),具體分組為空白對照組(普通飲食)、模型組(高脂飲食+腹腔注射維生素D3)、低劑量組(模型組造模基礎(chǔ)上+低劑量脂多糖注射)、高劑量組(
3、模型組造?;A(chǔ)上+高劑量脂多糖注射)。在第10周實(shí)驗(yàn)結(jié)束后采用腹主動(dòng)脈采血休克法處死動(dòng)物留取標(biāo)本,采用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-6水平;采用酶比色法檢測血脂CHOL、TG、HDL-C、LDL-C水平;胸主動(dòng)脈標(biāo)本組織行HE染色并在光鏡下進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)觀察及積分評價(jià)。
結(jié)果:
1.干預(yù)組以及模型組較空白對照組血清CHOL、TG、LDL-C水平明顯升高(P<0.05),提示高脂血癥大鼠模型建立。低劑量組與模型
4、組血脂水平差異不大,高劑量組與模型組相比,血清CHOL、LDL-C、TG水平明顯升高(P<0.05);
2.干預(yù)組以及模型組較空白對照血清TNF-a、IL-6水平明顯升高(P<0.05),提示脂多糖刺激后大鼠機(jī)體處于慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài),在高脂復(fù)合腹腔注射維生素D3基礎(chǔ)上給予不同劑量內(nèi)毒素誘導(dǎo)可以誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng),提高血清TNF-a、IL-6等炎癥因子水平,以高劑量組誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)作用最為明顯(P<0.05);
3.主動(dòng)脈
5、HE染色,模型組可見血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)紊亂,內(nèi)膜明顯增厚,主動(dòng)脈壁節(jié)段性硬化斑塊,可見脂質(zhì)斑塊、泡沫樣細(xì)胞以及鈣質(zhì)沉積,斑塊向管腔內(nèi)突起形成狹窄。
結(jié)論:
1.高脂飲食+腹注維生素D3可使AS大鼠TC、TG、LDL-C水平升高,疊加不同劑量脂多糖注射的作用下可進(jìn)一步協(xié)同提高TC、TG、LDL-C水平,以高劑量脂多糖組加重血脂代謝紊亂明顯。
2.高脂飲食+腹注維生素D3可使大鼠血清TNF-a、IL-6水平升高,脂多
6、糖刺激可加速這種炎癥反應(yīng)進(jìn)程,進(jìn)一步提高TNF-a、IL-6水平,以高劑量組效果最為明顯;
3.脂多糖促AS可能機(jī)制為促進(jìn)炎癥反應(yīng)以及血脂代謝紊亂,炎癥細(xì)胞大量釋放激活后損傷血管內(nèi)皮以及形成泡沫細(xì)胞吞噬脂質(zhì),加劇脂質(zhì)氧化代謝紊亂以及脂質(zhì)沉積從而進(jìn)一步促進(jìn)AS斑塊形成或斑塊不穩(wěn)定。
第二部分 實(shí)驗(yàn)研究二清熱、活血中藥對AS大鼠的血脂、炎癥因子水平以及TLR4相關(guān)信號通路影響的實(shí)驗(yàn)研究
目的:
通過高
7、脂飲食聯(lián)合維生素D3、脂多糖注射建立大鼠AS模型,選用清熱、活血中藥雙黃連、丹參多酚酸鹽注射液干預(yù)復(fù)合因素所致的大鼠AS模型,從血脂,IL-6、TNF-a、P-selectin,主動(dòng)脈病理形態(tài)改變比較兩者的療效,同時(shí)從TLR4/MyD88/NF-κB信號通路探討雙黃連以及丹參多酚酸鹽干預(yù)AS的可能機(jī)制,為清熱、活血法治療AS及其相關(guān)疾病提供基礎(chǔ)依據(jù)。
方法:
SD雄性大鼠48只,SPF級,180-220g,試驗(yàn)性喂養(yǎng)
8、3天后隨機(jī)分6組(n=8),具體分組為丹參多酚酸鹽(丹多酚)低劑量組(20mg/kg)、丹多酚高劑量組(60mg/kg)、雙黃連低劑量組(750mg/kg)、雙黃連高劑量組(2250mg/kg)、模型對照組、空白對照組。
結(jié)果:
1.雙黃連、丹參多酚酸鹽注射液均能不同程度降低AS大鼠血脂水平,在CHOL、TG、LDL-C方面,高、低劑量的雙黃連以及丹參多酚酸鹽較模型組均有明顯下降(P<0.05),低劑量丹參多酚酸鹽組
9、在降低TG水平方面優(yōu)于低劑量雙黃連組(P<0.05);高劑量丹參多酚酸鹽組降低LDL-C水平略優(yōu)于雙黃連組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.雙黃連、丹參多酚酸鹽注射液均能不同程度降低AS大鼠血清TNF-a、IL-6、P-selectin水平,在TNF-α水平方面,低劑量雙黃連、丹參多酚酸鹽組較模型組下調(diào)不明顯(P>0.05),高劑量的雙黃連以及丹參多酚酸鹽組較模型組均有明顯下降(P<0.05);
結(jié)論:
10、r> 1.復(fù)合因素復(fù)制的AS大鼠模型中,TLR4、MyD88、NF-κβ蛋白表達(dá)升高, TNF-a、IL-6水平升高,提示高脂飲食以及脂多糖刺激通過激活TLR4信號,經(jīng)過MyD88依賴途徑激活NF-κβ蛋白促進(jìn)下游炎癥因子釋放,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化;
2.雙黃連、丹參多酚酸鹽均能降低AS大鼠炎癥因子TNF-a、IL-6水平,減輕炎癥反應(yīng)抑制AS進(jìn)展,丹參多酚酸鹽還可通過下調(diào)Ps進(jìn)一步穩(wěn)定及延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展;
11、 3.雙黃連、丹參多酚酸均能降低AS大鼠模型血脂水平,其中丹參多酚酸鹽降低LDL-C、TG效果略優(yōu)于雙黃連注射液;
4.雙黃連、丹參多酚酸鹽通過不同程度干預(yù)TLR4/MyD88/NF-κβ信號通路從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊;
5.丹參多酚酸鹽在抗大鼠AS進(jìn)程以及促進(jìn)斑塊穩(wěn)定上優(yōu)于雙黃連,這與丹參多酚酸鹽在降低TG、LDL-C水平,抑制血小板活化Ps的方面略優(yōu)于雙黃連注射液有關(guān)。
第三部分
12、臨床研究AMI熱毒證候病因探討的臨床回顧研究
目的:
本研究以冠心病急性心肌梗死患者(AMI,Acute myocardium infarction)為研究對象,對我院近幾年AMI患者的中醫(yī)證候,冠心病危險(xiǎn)因素、理化檢查、血管病變情況、住院病情以及并發(fā)癥等進(jìn)行調(diào)查分析,并重點(diǎn)對可能揭示AMI熱毒證候病因的要素進(jìn)行單因素以及多因素Logistic篩選分析,為探討冠心病熱毒證病機(jī)、指導(dǎo)清熱、活血法治療冠心病提供臨床證據(jù)。
13、
方法:
單中心、回顧性調(diào)查方法,以符合納入標(biāo)準(zhǔn)的的患者為研究對象,設(shè)計(jì)《冠心病急性心肌梗死患者證候與病情調(diào)查表》對研究對象的中醫(yī)證候、冠心病危險(xiǎn)因素、理化檢查、住院病情等資料進(jìn)行收集整理,重點(diǎn)對可能揭示AMI熱毒證候病因的要素進(jìn)行單因素以及多因素Logistic回歸分析進(jìn)篩選。
結(jié)果:
1.本研究中總共納入322例研究對象。AMI中醫(yī)證型以實(shí)證,虛實(shí)夾雜為主,證候分布頻次以血瘀、熱毒、痰濁、氣滯
14、等實(shí)證為主,單純以某一病理因素為主的實(shí)證證型比例較少,實(shí)證之間多有兼夾,其中以熱毒血瘀、痰瘀互結(jié)兩者在實(shí)證中所占比例最高;在虛實(shí)夾雜證中,以血瘀、痰濁兼夾氣虛證多見,熱毒證組在本研究中的AMI患者中所占的比例為42.20%(136例),非熱毒組所占的比例為57.8%(186例)。
2.本研究中,男性是AMI的高發(fā)人群,比例高達(dá)82.9%,心肌梗死中吸煙人群占37.2%,合并高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥、心腦血管家族史比例分
15、別為51.8%、36.6%、64.9%、12.4%,進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn),AMI熱毒證患者多為吸煙、辛辣厚味飲食、糖尿病、高脂血癥多重心血管危險(xiǎn)因素聚集人群(P<0.05),進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),吸煙、低密度脂蛋白、甘油三酯三個(gè)因子是預(yù)測AMI熱毒證候病因的獨(dú)立要素,OR值分別為1.755、1.637、1.483。
3.本研究中AMI熱毒證與非熱毒證病情以及預(yù)后方面,在病變血管數(shù)上,熱毒組的三支血管病變數(shù)目以及
16、平均病變血管數(shù)目較非熱毒組多(P<0.05),在PCI術(shù)后并發(fā)癥與合并癥方面:泵功能水平、低血壓狀態(tài)、機(jī)械并發(fā)癥、肺部感染的組間分布未見明顯差異(P>0.05),在住院期間死亡的終點(diǎn)事件上非熱毒證組(4.3%)高于熱毒證組(1.5%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在惡性心律失常的發(fā)生率,非熱毒證組高于熱毒證組(P<0.05),這也是非熱毒證組死亡率稍高于熱毒證組的主要原因;無創(chuàng)心功能評估方面,在左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末容積指標(biāo)上,熱毒證組均
17、差于非熱毒證組(P<0.01),提示冠心病急性心肌梗死熱毒證患者遠(yuǎn)期預(yù)后可能較差,發(fā)生心腦血管不良事件可能性更大,具體結(jié)果需要完善隨訪調(diào)查研究以進(jìn)一步得出嚴(yán)謹(jǐn)結(jié)論。
結(jié)論:
AMI中醫(yī)證型以實(shí)證,虛實(shí)夾雜為主,證候分布頻次以血瘀、熱毒、痰濁等實(shí)證為主;AMI熱毒證候患者為吸煙、辛辣厚味飲食、糖尿病、高脂血癥多重心血管危險(xiǎn)因素聚集人群,其中吸煙、低密度脂蛋白、甘油三酯三個(gè)因子是AMI熱毒證候病因的獨(dú)立要素,AMI熱毒證
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