2-芳基丙酸類含糖大分子藥物的制備及其釋藥研究.pdf

1、近年來，含有生物活性成分的大分子藥物日益受到研究者們的關(guān)注。將小分子藥物和生物活性成分（如糖，葉酸等）引入大分子前藥，可以達到藥物緩釋的作用、提高藥物的選擇性和生物相容性、降低小分子藥物的毒性和提高藥物的靶向性等。同時高分子載體將藥物輸送到靶位點釋放藥物后，可被機體吸收或通過尿液等排出，不會在體內(nèi)長時間積累。
　　 文章以2-芳基丙酸類藥物（布洛芬Ibuprofen、萘普生Naproxen、酮洛芬Ketoprofen）為藥物模型

2、，它們屬于非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)，具有抗炎、止痛和解熱作用，臨床上用于減輕或控制由炎癥引起的癥狀和體征，如痛經(jīng)、急慢性附件炎、盆腔炎所致的腰腹部疼痛、術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)或軟組織的疼痛。但是小分子原藥對胃腸道有較強的刺激性，體液中溶解性差、半衰期短等缺點限制了它們的臨床應(yīng)用。為了提高藥物的生物利用度，必須降低其副作用，延長藥物的作用時間。
　　 本論文用化學(xué)法

3、和酶促法合成了三種可聚合的藥物乙烯酯和不同糖的乙烯酯衍生物，通過兩類聚合單體的自由基聚合反應(yīng)制備了一系列含糖聚合物前藥。產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜(FT-IR)、核磁共振(1HNMR，13CNMR)和凝膠滲透色譜(GPC)等表征手段，確認其結(jié)構(gòu)和分子量。
　　 其中，本論文研究了不同聚合條件對聚合物前藥性質(zhì)的影響，如聚合反應(yīng)單體摩爾比(1∶1，1∶2，2∶1，4∶1，mol/mol)、引發(fā)劑AIBN含量(1％，2％，4％，w/w)等。研究結(jié)

4、果表明，當(dāng)引發(fā)劑AIBN含量為2％時，聚合物分子量較高;增加反應(yīng)中AIBN含量，聚合物分子量降低，大分子中的載藥量增加;隨著藥物乙烯酯單體在聚合反應(yīng)投料中比例的增加，聚合物的分子量逐漸下降，大分子藥物的載藥量則逐步增加;兩種聚合單體的摩爾比例為1∶1時，得到的聚合物前藥分子量較大。
　　 另外，論文系統(tǒng)考察了聚合物前藥的體外藥物釋放行為和釋放動力學(xué)。研究結(jié)果表明將酮洛芬、布洛芬和萘普生制備成含糖大分子藥物可以有效避免小分子藥物的

5、暴釋現(xiàn)象，能夠達到藥物緩釋的效果，提高藥物的利用率。
　　 藥物釋放曲線表明，含雙糖殘基的聚合物前藥的藥物釋放速率較快，10d內(nèi)酮洛芬的累積釋放量為60％，含單糖側(cè)鏈的聚合物前藥釋放速率較雙糖的低，酮洛芬均聚物前藥的藥物釋放速率最慢，10d藥物的累積釋放量僅為22％;糖側(cè)鏈與高分子主鏈間的連接臂鏈長較短的聚合物前藥釋放速率較快，鏈長較長的藥物釋放速率則較慢;聚合物中糖殘基含量越高，藥物釋放速率越快;聚合物載藥量越高，藥物釋放速率

6、越慢。
　　 聚合物前藥在不同條件下的體外藥物釋放曲線顯示釋放介質(zhì)的pH和溫度對藥物釋放的影響比較明顯。釋放介質(zhì)的pH越大、溫度越高，藥物釋放速率越快。以酮洛芬含糖聚合物前藥為例，其在pH10.0、0.5MNaOH溶液和溫度為50℃時12h的藥物累積釋放量分別達到42.3％，87％，15.8％，而在pH1.2、0.5NHCI溶液和溫度為25℃時12h的藥物累積釋放量分別為2.5％，2.5％，2.2％;離子強度對藥物釋放亦有微弱影

7、響，隨著溶液離子強度的增加，藥物釋放速率緩慢增大，聚合物在去離子水中12h的藥物釋放量為1.5％，而相同時間內(nèi)在0.5MNaCl溶液中為5.6％。對藥物釋放曲線的動力學(xué)方程模擬結(jié)果顯示，不同條件下的藥物釋放遵循不同的動力學(xué)方程模型。
　　 實驗通過靜電紡絲方法，以DMF/C2H5OH(1/1，v/v)為溶劑，將酮洛芬聚合物前藥與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制備成納米載藥纖維。由于纖維表面積的快速增大和PVP良好的水溶性等性質(zhì)，使得聚