2-芳基丙酸2-芳基嗎啉乙酯及反酯的合成與生物活性.pdf

1、非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類(lèi)最為常見(jiàn)和有效的消炎鎮(zhèn)痛藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，NSAIDs 常常伴隨著胃腸道損傷等副作用，長(zhǎng)期大量使用還會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。布洛芬、萘普生是芳基丙酸類(lèi)NSAIDs的代表，長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生胃潰瘍、出血甚至穿孔等副作用。本文緊扣非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系，針對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）與5-酯氧酶（5-LOX）這兩個(gè)重要靶點(diǎn)，以布洛芬和萘普生為研究對(duì)象，開(kāi)展了二者的結(jié)構(gòu)修飾改造的工作，設(shè)計(jì)合成三類(lèi)不同的

2、芳基丙酸類(lèi)嗎啉酯和反酯類(lèi)衍生物，對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，生物活性測(cè)試，對(duì)合成的部分2-芳基嗎啉中間體進(jìn)行了單晶X-射線(xiàn)衍射分析，并初步探討了2-芳基嗎啉醇的不對(duì)稱(chēng)合成。具體研究?jī)?nèi)容分為三部分：布洛芬2-芳基嗎啉乙酯、萘普生2-芳基嗎啉乙酯、萘普生反酯的設(shè)計(jì)合成、表征與生物活性。
　　 設(shè)計(jì)依據(jù)：NSAIDs 通過(guò)抑制COX活性、阻斷花生四烯酸（AA）代謝成前列腺素（PGs）而發(fā)揮抗炎作用。COX含有兩種同工酶COX-1和COX-2。

3、COX-1 為結(jié)構(gòu)酶，通過(guò)促進(jìn)代謝PGs 保護(hù)腸胃粘膜，維持血小板及腎臟的正常功能；COX-2 為誘導(dǎo)酶，誘導(dǎo)合成PGs，引發(fā)疼痛，發(fā)熱，并可促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的出現(xiàn)。大量的研究表明，NSAIDs通過(guò)抑制COX-2 而發(fā)揮治療作用，而對(duì)COX-1的抑制作用則是其造成出血、胃潰瘍及腎臟損傷的原因。5-LOX是AA 另一條主要代謝通路，生成白三烯（LTs）、脂質(zhì)過(guò)氧化物等。而白三烯對(duì)炎癥反應(yīng)、哮喘、動(dòng)脈硬化、心腦血管疾病的產(chǎn)生有密切關(guān)系。

4、r>　　 過(guò)分抑制COX會(huì)影響花生四烯酸代謝，導(dǎo)致PGs 減少，激活了5-LOX代謝途徑，產(chǎn)生更多的致炎性L(fǎng)Ts，干擾了體內(nèi)平衡環(huán)境。抑制5-LOX可減少白細(xì)胞炎癥、防止血栓形成并減少因抑制COX-1 引起的腸胃損傷。5-LOX與COX-2的雙靶標(biāo)抑制劑具有腸胃道損傷少、心血管風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)防止血栓形成。
　　 1.布洛芬2-芳基嗎啉乙酯設(shè)計(jì)合成、表征與生物活性依據(jù)COX-2 與COX-1 結(jié)構(gòu)差異，對(duì)布洛芬羧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修

5、飾，引入一個(gè)含有芳基的嗎啉環(huán)側(cè)鏈，伸入COX-2的側(cè)面口袋，削弱對(duì)COX-1的入口處的Arg120，Glu524等氨基酸殘基的作用，增強(qiáng)對(duì)COX-2的選擇性。根據(jù)經(jīng)典的生物電子等排原理和拼合原理，引入的嗎啉環(huán)結(jié)構(gòu)含有5-LOX抑制劑ZD22138的類(lèi)似藥效基團(tuán)，期望其同時(shí)能夠抑制5-LOX，達(dá)到與COX-2/5-LOX雙重抑制的作用，降低其腸胃副作用和心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)。
　　 采用溴化銅作溴化劑，芳基烷基酮與溴化銅投料比為1：

6、2，在乙酸乙酯/三氯甲烷（1 1 ∶）混合極性溶劑中回流反應(yīng)，可高收率得到側(cè)鏈α-溴代產(chǎn)物。具選擇性好、毒性小、操作簡(jiǎn)便且環(huán)保。Α-溴代芳基烷基酮與二乙醇胺摩爾比1：4，在無(wú)溶劑條件下胺化、環(huán)合反應(yīng)1～1.5 h，用88 ％甲酸高溫還原，鹽酸酸化，得到2-芳基-4-羥乙基嗎啉類(lèi)化合物鹽酸鹽。草酰氯作為酰氯化試劑，無(wú)水二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng)制得的布洛芬酰氯和2-芳基-4-羥乙基嗎啉反應(yīng)制備萘普生-2-芳基嗎啉酯，反應(yīng)條件溫和，且得到15

7、種中間體和15種新化合物產(chǎn)物經(jīng)1H NMR，IR 確證了結(jié)構(gòu)。對(duì)2-芳基嗎啉中間體3f和3o'進(jìn)行了單晶X衍射分析，結(jié)果顯示嗎啉環(huán)為標(biāo)準(zhǔn)的船式結(jié)構(gòu)，晶體結(jié)構(gòu)中存在的氫鍵是維持單晶分子穩(wěn)定的主要作用力。
　　 相對(duì)于被改造的原始藥物布洛芬，化合物1j、1h、1i、1l 均表現(xiàn)出良好的COX-2抑制活性，并且產(chǎn)生了較好的選擇性。其中化合物1j的IC50 達(dá)到0.038μmol.L-1，低于對(duì)照物Celecoxib，其COX-1/CO

8、X-2 選擇率為46.3。化合物1i的COX-2 IC50 為0.16μmol.L-1，其COX-1/COX-2 選擇率高達(dá)158.1，是很有潛力的先導(dǎo)化合物?；衔锏?-LOX抑制活性正在研究中。
　　 2.萘普生2-芳基嗎啉乙酯設(shè)計(jì)合成、表征與生物活性萘普生酰氯和2-芳基-4-羥乙基嗎啉發(fā)生縮合反應(yīng)，制備了萘普生-2-芳基嗎啉酯得到收率為24.2～67.3 ％的目的產(chǎn)物，得到13種新化合物產(chǎn)物經(jīng)1H NMR，IR 確證了結(jié)構(gòu)

9、。經(jīng)環(huán)氧合酶-2(COX-2)活性抑制試驗(yàn)測(cè)試，顯示合成的目標(biāo)化合物5i 顯示了良好活性。
　　 本課題中設(shè)計(jì)的新化合物結(jié)構(gòu)中的嗎啉環(huán)含有1-2個(gè)手性碳原子，藥物分子的手性通常對(duì)其活性或毒性有重大影響，所以本文嘗試對(duì)嗎啉中間體進(jìn)行手性合成，以(2R,3R)-酒石酸二甲酯作為手性輔助劑，經(jīng)過(guò)縮酮化，不對(duì)稱(chēng)溴化，水解，環(huán)合得到中間體鹽酸(2S,3S)-2-羥基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-4-羥乙基嗎啉。
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10、.萘普生反酯設(shè)計(jì)合成與表征根據(jù)藥物構(gòu)效關(guān)系，對(duì)萘普生進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將其還原為萘普生醇，進(jìn)一步酯化，引入較大基團(tuán)的側(cè)鏈占據(jù)環(huán)氧合酶-2的側(cè)面口袋，增強(qiáng)其對(duì)環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制。
　　 首次設(shè)計(jì)合成了萘普生反酯類(lèi)衍生物，增強(qiáng)其在體內(nèi)的穩(wěn)定性。以6-甲氧基-2-萘乙酮為起始物，經(jīng)過(guò)一個(gè)關(guān)鍵的環(huán)氧化合物中間體，再還原得到萘普生醇。分別采取了羧酸與酰氯作為酰化試劑，合成了一系列萘普生反酯衍生物。采用環(huán)己基碳二亞胺（DDC）、4-二甲氨