2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、藥物的緩控釋是提高藥效、降低副作用、減少給藥次數(shù)的有效途徑。生物材料的進步為藥物控制釋放系統(tǒng)的發(fā)展提供了一個更廣闊的空間。針對各種疾病和藥物的不同特點,設(shè)計新型聚合物材料、構(gòu)筑新型藥物控制釋放系統(tǒng),符合現(xiàn)代轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)“雙向、開放”的研究模式,是涉及高分子化學(xué)與物理、材料科學(xué)、藥劑學(xué)等多個學(xué)科的前沿課題。
  本博士論文工作針對目前抗癌藥物化療效果不佳、副作用大的特點,利用聚二乙醇(PEG)/聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)嵌段共聚物及

2、其端基修飾材料,分別構(gòu)筑了腫瘤組織微酸性靶向系統(tǒng)和腫瘤原位化療系統(tǒng),以期達到提高抗癌藥物療效、降低副作用的目的。詳細(xì)研究了所得新型材料的自組裝行為和凝膠化行為,發(fā)現(xiàn)端羧基PLGA-PEG-PLGA和端組氨酸PLGA-PEG-PLGA的電離化、膠束化和物理凝膠化之間具有微妙的相互關(guān)系;詳細(xì)研究了材料與藥物的相互作用,發(fā)現(xiàn)PLGA-PEG-PLGA水凝膠可以顯著提高拓?fù)涮婵邓幬锏幕钚詢?nèi)酯環(huán)的比率,并在動物實驗層面驗證了抗腫瘤效果。
 

3、 本學(xué)位論文的主要創(chuàng)新工作如下:
  (1)首次合成了端羧基的PLGA-PEG-PLGA,并發(fā)現(xiàn)可電離端基對于兩親性嵌段共聚物在水中的自組裝和物理凝膠化行為具有顯著影響,在解釋上述現(xiàn)象過程中揭示了兩親性離聚物中弱酸基團的pKa并未常數(shù)、而依賴于其電離度。通過在開環(huán)聚合方法得到PLGA-PEG-PLGA,并進一步在三嵌段兩端引入羧基,改進純化方法,得到了比較純凈的聚合物。綜合前人經(jīng)驗,建立了考察電離度與pH關(guān)系的精確方法。三嵌段聚合

4、物末端羧基的離子化程度極大地影響了三嵌段水溶液的膠束化和凝膠化,在不同pH區(qū)間膠束化和凝膠化隨溫度升高的歷程不同,利用多種實驗手段佐證了我們的結(jié)論。發(fā)現(xiàn)聚合物的pKa呈現(xiàn)電離度α的依賴性,解釋并驗證了這種α依賴性起源于電荷相互作用。本研究揭示了材料微觀結(jié)構(gòu)與膠束化和凝膠化宏觀性質(zhì)之間的內(nèi)在聯(lián)系,為設(shè)計更加智能的膠束和凝膠提供了理論佐證。
  (2)首次合成了N-Boc-組氨酸為端基的PLGA-PEG-PLGA,并以此得到了一種可以

5、在腫瘤組織微酸環(huán)境下響應(yīng)性加速藥物釋放的新型載體材料。系統(tǒng)研究了材料的基本性質(zhì)如組成、分子量及其分布、pKa、材料的降解性及生物相容性、阿霉素的體外釋放行為及藥物的細(xì)胞攝取行為。結(jié)果表明N-Boc-組氨酸端基化PLGA-PEG-PLGA膠束可以作為一種潛在的腫瘤組織pH靶向的載體。
  (3)發(fā)現(xiàn)PLGA-PEG-PLGA物理水凝膠不僅可以包裹親水性小分子藥物拓?fù)涮婵?而且可以實現(xiàn)緩釋和顯著提高其閉環(huán)比率(超過50%)、且不依賴于

6、初始pH。鑒于拓?fù)涮婵稻哂虚_環(huán)和閉環(huán)兩種形式,只有閉環(huán)形式具有藥效,而37℃、生理pH條件下閉環(huán)比率原本很低(不足10%)。當(dāng)PLGA-PEG-PLGA凝膠與TPT混合在一起之后,我們發(fā)現(xiàn)TPT閉環(huán)率較磷酸鹽緩沖液(PBS)中大大提高,凝膠對TPT的內(nèi)酯環(huán)活性有突出的保護作用。
  我們首先排除了凝膠降解導(dǎo)致的微酸性環(huán)境的影響,發(fā)現(xiàn)凝膠內(nèi)部的pH為中性而非酸性。進一步結(jié)合通過公式推導(dǎo)和理論計算進行推斷,認(rèn)為TPT閉環(huán)率的上升得益于

7、TPT與PLGA-PEG-PLGA的疏水相互作用所導(dǎo)致的TPT的羧酸pKa的升高,使整體化學(xué)平衡向形成內(nèi)酯環(huán)方向移動。本章研究首次報道了物理凝膠對親水性喜樹堿類的閉環(huán)保護性并從機理上進行了解釋。用PLGA-PEG-PLGA熱敏性水凝膠包載拓?fù)涮婵?構(gòu)筑了腫瘤局部化療系統(tǒng)。我們考察了藥物在體外的釋放行為,并采用Higuchi方程擬合,證明藥物釋放主要是受擴散控制。詳細(xì)考察了不同藥物濃度、不同時間、不同劑型、商品藥和原料藥體內(nèi)抗腫瘤藥效的區(qū)

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