血管緊張素Ⅱ受體與骨骼肌微循環(huán)胰島素抵抗.pdf

1、第一部分血管緊張素Ⅱ受體調(diào)節(jié)骨骼肌微循環(huán)灌注和葡萄糖代謝
　　 目的：血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過激活血管緊張素1型受體(AT1R)導(dǎo)致血管收縮，通過激活血管緊張素2型受體(AT2R)引起血管舒張，在骨骼肌的微循環(huán)系統(tǒng)中這兩種受體都有表達。該研究應(yīng)用這兩種受體的活性調(diào)節(jié)劑，觀察是否可以因此對骨骼肌微循環(huán)灌注進行調(diào)節(jié)，并因此產(chǎn)生骨骼肌的葡萄糖利用的改變。
　　 方法：將SD大鼠隨機分6組，空腹麻醉并行頸動、靜脈置管后，分別

2、以1 ng/kg/min和100ng/kg/min的速率給SD大鼠靜脈輸注血管緊張素Ⅱ，以0.3mg/kg的劑量注射AT1R抑制劑洛沙坦，以50μg/kg/min的速率輸注AT2R抑制劑PD123319，以50μg/kg/min的速率輸注一氧化氮合酶抑制劑L-NAME，或在PD123319輸注10分鐘后輸注洛沙坦，用對照增強超聲觀察骨骼肌微血管灌注情況，用光導(dǎo)纖維氧感受器測定骨骼肌間隙氧飽和度。微量血糖儀測頸動脈和股靜脈血糖值，計算動靜

3、脈葡萄糖濃度差。
　　 結(jié)果：輸注血管緊張素Ⅱ后，無論是1ng/kg/min還是100ng/kg/min的速率，大鼠骨骼肌微血管灌注血流體積(MBV)都可見顯著增加；給予注射AT1R抑制劑洛沙坦，可見骨骼肌MBV增加3倍以上(p<0.001)，同時后肢骨骼肌葡萄糖攝取量和肌間隙氧飽和度也增加了2～3倍。而輸注AT2R抑制劑PD123319則明顯降低骨骼肌MBV≥80％(p<0.001)，并伴有后肢骨骼肌葡萄糖攝取量和肌間隙氧飽和

4、度的下降。AT2R抑制劑和一氧化氮合酶抑制劑都可以阻斷因輸注洛沙坦引起的骨骼肌MBV及葡萄糖攝取的增加。
　　 結(jié)論：血管緊張素Ⅱ通過對AT1R和AT2R的調(diào)節(jié)骨骼肌基礎(chǔ)微循環(huán)灌注。刺激AT1R使骨骼肌微循環(huán)趨于收縮，葡萄糖攝取減少；而刺激AT2R，通過NO合成酶的激活，NO合成增加，可引起骨骼肌微血管舒張，微循環(huán)灌注增多，骨骼肌細胞葡萄糖攝取和肌間隙氧飽和度增加；提示通過藥物干預(yù)改善AT1R和AT2R兩者的活性平衡狀態(tài)，有望改

5、善骨骼肌的葡萄糖代謝。
　　 第二部分血管緊張素Ⅱ受體調(diào)節(jié)骨骼肌胰島素介導(dǎo)的微循環(huán)灌注和葡萄糖代謝
　　 目的：血管緊張素Ⅱ通過作用于骨骼肌的胰島素信號傳導(dǎo)途徑，影響胰島素敏感性。血管緊張素Ⅱ的AT1R和AT2R對靜息狀態(tài)下骨骼肌微循環(huán)灌注的調(diào)節(jié)作用呈現(xiàn)相反的結(jié)果，單獨激活A(yù)T2R可以增加骨骼肌微循環(huán)血流體積(MBV)和葡萄糖攝取，而單獨激活A(yù)T1R則使二者減少。對胰島素調(diào)節(jié)的骨骼肌葡萄糖代謝作用是否也有影響，目前尚未見

6、報道。本研究探討激活血管緊張素Ⅱ受體是否可以調(diào)節(jié)胰島素刺激的骨骼肌微循環(huán)灌注、胰島素轉(zhuǎn)運及胰島素敏感性。
　　 方法：選取空腹SD大鼠做為研究對象。第一部分將大鼠分成5組，2小時內(nèi)分別靜脈輸注生理鹽水、胰島素(3 mU/kg/min)、胰島素聯(lián)合AT2R抑制劑PD123319和胰島素聯(lián)合AT1R抑制劑洛沙坦，并測定骨骼肌MBV、微血管血流速度(MFV)和微血管血流量(MBF)。第二部分將大鼠分成兩組，分別輸注生理鹽水和PD123

7、319。用動脈流量測定儀測定股動脈血流量；1小時50分時給予125I標記胰島素靜脈注射，測定骨骼肌的胰島素攝取率；檢測胰島素注射前后的血漿NO水平；實驗結(jié)束后取大鼠腓腸肌于液氮中冷凍，用Western blot的方法測eNOS、AKt磷酸化水平。
　　 結(jié)果：胰島素顯著增加骨骼肌MBV和MBF；AT2R被阻斷后，胰島素介導(dǎo)的骨骼肌MBV和MBF的增加受到抑制，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少了30％。與此相反，洛沙坦聯(lián)合胰島素輸注組的

8、骨骼肌MBV顯著增加2～3倍，但胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖攝取并不比單用洛沙坦進一步增多；胰島素或胰島素聯(lián)合洛沙坦輸注時血漿NO增加>50％，而胰島素聯(lián)合PD123319輸注血漿NO水平未增加。輸注PD123319可顯著降低骨骼肌的胰島素轉(zhuǎn)運和胰島素介導(dǎo)的eNOS、Akt磷酸化。
　　 結(jié)論： AT1R和AT2R可以調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)的骨骼肌微循環(huán)灌注和葡萄糖代謝。激活A(yù)T1R可以減少骨骼肌微循環(huán)灌注和胰島素轉(zhuǎn)運，從而抑制胰島素介導(dǎo)的骨骼肌