甘草次酸抗癌復(fù)合物及查爾酮類化合物的合成和抗癌活性研究.pdf

1、目的：利用中藥甘草（Glycyrrhiza root）的三萜類活性成分甘草次酸（Glycyrrhetinicacid, GA）的肝靶向潛力和抗癌活性特征，以甘草次酸為起點(diǎn)，設(shè)計(jì)與合成甘草次酸類擬肝靶向載體化合物，并分別與抗癌藥順鉑和氟尿嘧啶進(jìn)行偶聯(lián)而制成具有肝靶向潛能的抗癌復(fù)合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和理化性質(zhì)研究；同時(shí)對(duì)甘草查爾酮類活性成分異甘草素（Isoliquiritigenin, ILG）為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾制備3個(gè)衍生物并進(jìn)行制備

2、工藝優(yōu)化；對(duì)所合成化合物的抗癌活性進(jìn)行研究。
　　方法：以甘草次酸為先導(dǎo)化合物，經(jīng)對(duì)C3-、C18-和C30-位分別進(jìn)行氧化、構(gòu)型轉(zhuǎn)化及酰胺化修飾而制備甘草次酸類擬靶向載體化合物，分別與抗癌藥順鉑和5-氟尿嘧啶偶連制得3個(gè)新抗癌復(fù)合物；以取代芳醛和芳香酮為原料，經(jīng)羥醛縮合反應(yīng)制備4個(gè)查爾酮類衍生物，對(duì)化合物的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化；利用光譜和色譜方法對(duì)各化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定并對(duì)理化性質(zhì)進(jìn)行研究；利用多藥耐藥性的人肝癌Bel-7402細(xì)胞

3、模型，用MTT法就甘草次酸類載體、抗癌復(fù)合物及查爾酮類化合物對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的抑制活性及構(gòu)效關(guān)系特征進(jìn)行研究；抗癌藥順鉑作為陽(yáng)性對(duì)照物。
　　結(jié)果：（1）合成與鑒定4個(gè)甘草次酸類載體、3個(gè)甘草次酸類抗癌復(fù)合物及4個(gè)甘草查爾酮類化合物；對(duì)各化合物的制備工藝進(jìn)行了摸索和優(yōu)化（最佳反應(yīng)條件、物料比、反應(yīng)溫度、時(shí)間、催化劑等），其中有3個(gè)新化合物；（2）甘草次酸類及甘草查爾酮類化合物對(duì)人肝癌Bel-7402細(xì)胞的增殖顯示明顯的抑制活性，濃度

4、在5～200umol/mL-1范圍內(nèi)，甘草次酸順鉑復(fù)合物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制率為7.51％～91.71%，濃度在10~320umol/mL范圍內(nèi)，18α-甘草次酸的抑制率為5.73%～57.02%，明顯高于18β-甘草次酸的同濃度抑制率（5.80%～21.46%）；而甘草查爾酮類衍生物對(duì)肝癌Bel-7402細(xì)胞的也有一定的抗癌活性，在濃度為5～250μg/mL-1范圍內(nèi)，其對(duì)癌細(xì)胞增殖的抑制率最高達(dá)86.10%；各化合物的抗癌活性呈劑量

5、依賴性。
　　結(jié)論：（1）多藥耐藥性的人肝癌Bel-7402細(xì)胞對(duì)甘草次酸類及甘草查爾酮類化合物的抗癌活性具有較高的敏感性；甘草次酸-順鉑、甘草次酸氟尿嘧啶類化合物的制備及其對(duì)人肝癌Bel-7402細(xì)胞的抗癌活性方面國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，因此本研究成果具有較高的創(chuàng)新性；（2）甘草次酸類抗癌復(fù)合物的制備中，縮合反應(yīng)的條件控制（催化系統(tǒng)組成、物料比，反應(yīng)溫度和時(shí)間控制）是合成反應(yīng)的關(guān)鍵；（3）甘草次酸類抗癌化合物的構(gòu)效關(guān)系結(jié)果顯示，甘草