查爾酮類化合物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究.pdf

1、目的:查爾酮類化合物以1,3-二苯基丙烯酮為基本骨架結(jié)構(gòu),為多種藥用植物的有效成分,具有廣泛的生物學(xué)活性。本實(shí)驗(yàn)的目的是在綜合國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)與研究的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)、合成新結(jié)構(gòu)類型的查爾酮類化合物,進(jìn)行生物活性篩選,結(jié)合采用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù),對(duì)得到的目的化合物,在SGI RZ4000圖形工作站上進(jìn)行能量?jī)?yōu)化,構(gòu)象分析,探討、完善查爾酮的構(gòu)效關(guān)系研究,尋找活性依據(jù),以期得到具有抗腫瘤或抗炎活性的先導(dǎo)化合物,同時(shí)可為新藥設(shè)計(jì)和開(kāi)

2、發(fā)提供有價(jià)值的信息。
　　 方法:在綜合國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)與研究的基礎(chǔ)上,按照新藥開(kāi)發(fā)的基本途徑與思路,首先依據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)關(guān)于抗腫瘤查爾酮類化合物和抗炎查爾酮類化合物構(gòu)效關(guān)系的初步研究及第三代芳香維甲類的經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系研究,設(shè)計(jì)并合成新結(jié)構(gòu)類型的查爾酮類化合物,并對(duì)目標(biāo)化合物的藥理活性進(jìn)行評(píng)價(jià),主要進(jìn)行抗促癌活性篩選,即拮抗TPA對(duì)細(xì)胞間隙信息傳導(dǎo)抑制的實(shí)驗(yàn)；抗炎活性篩選,進(jìn)行LTD4受體拮抗率評(píng)價(jià)和PLA2活性抑制率評(píng)價(jià)。其次結(jié)合藥

3、理活性篩選結(jié)果在Silicon Graphics IRIS Indigo RZ4000圖形工作站上,用Tripos公司提供的SYBYL7.3軟件包進(jìn)行所有合成化合物的能量?jī)?yōu)化及構(gòu)象分析,最終在SGI-Indigo RZ4000圖形工作站上建立了具有預(yù)測(cè)能力CoMFA模型,即抗腫瘤查爾酮類化合物的三維構(gòu)效關(guān)系模型(3D-QSAR)探討其構(gòu)效關(guān)系,用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)新的化合物分子,并預(yù)測(cè)新分子的生物活性。
　　 結(jié)果:首次將查爾酮類化合物

4、的A環(huán)(或B環(huán))以一定的空間位阻大、疏水性強(qiáng)的叔丁基取代,通過(guò)不斷地變換B環(huán)(或A環(huán))的取代基,并結(jié)合改變兩環(huán)間的共軛結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)并合成了24個(gè)查爾酮類化合物,所有合成的目標(biāo)化合物均經(jīng)質(zhì)譜及元素分析方法鑒定了它們的結(jié)構(gòu),全部為未見(jiàn)報(bào)道的新化合物。對(duì)其中的18個(gè)化合物進(jìn)行了抗促癌活性篩選,所有實(shí)驗(yàn)的化合物均有抗促癌活性,其中有4個(gè)化合物的活性較強(qiáng),有兩個(gè)化合物可以開(kāi)發(fā)為抗促癌的先導(dǎo)化合物。對(duì)其中的14個(gè)化合物進(jìn)行了抗炎活性篩選,有4個(gè)化合物

5、的LTD4受體拮抗率和PLA2活性抑制率均達(dá)到2096以上,有2個(gè)化合物該兩項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到30％以上,可作為具抗炎活性的先導(dǎo)化合物的后選化合物。用Tripos公司提供的SYBYL7.3軟件包進(jìn)行了所有合成化合物的能量?jī)?yōu)化,得到最低能量構(gòu)象并進(jìn)行了構(gòu)象分析,建立了抗腫瘤查爾酮類化合物的三維構(gòu)效關(guān)系模型(3D-QSAR)并探討其構(gòu)效關(guān)系。
　　 結(jié)論:本實(shí)驗(yàn)通過(guò)合成、篩選、能量?jī)?yōu)化及構(gòu)象分析等工作,在SGI.IndigoRZ4000圖