查爾酮類化合物的設計、合成與生物活性研究.pdf

1、目的:查爾酮類化合物以1,3-二苯基丙烯酮為基本骨架結(jié)構,為多種藥用植物的有效成分,具有廣泛的生物學活性。本實驗的目的是在綜合國內(nèi)外大量文獻與研究的基礎上,設計、合成新結(jié)構類型的查爾酮類化合物,進行生物活性篩選,結(jié)合采用先進的計算機輔助藥物分子設計技術,對得到的目的化合物,在SGI RZ4000圖形工作站上進行能量優(yōu)化,構象分析,探討、完善查爾酮的構效關系研究,尋找活性依據(jù),以期得到具有抗腫瘤或抗炎活性的先導化合物,同時可為新藥設計和開

2、發(fā)提供有價值的信息。
　　 方法:在綜合國內(nèi)外大量文獻與研究的基礎上,按照新藥開發(fā)的基本途徑與思路,首先依據(jù)國內(nèi)外文獻關于抗腫瘤查爾酮類化合物和抗炎查爾酮類化合物構效關系的初步研究及第三代芳香維甲類的經(jīng)典構效關系研究,設計并合成新結(jié)構類型的查爾酮類化合物,并對目標化合物的藥理活性進行評價,主要進行抗促癌活性篩選,即拮抗TPA對細胞間隙信息傳導抑制的實驗；抗炎活性篩選,進行LTD4受體拮抗率評價和PLA2活性抑制率評價。其次結(jié)合藥

3、理活性篩選結(jié)果在Silicon Graphics IRIS Indigo RZ4000圖形工作站上,用Tripos公司提供的SYBYL7.3軟件包進行所有合成化合物的能量優(yōu)化及構象分析,最終在SGI-Indigo RZ4000圖形工作站上建立了具有預測能力CoMFA模型,即抗腫瘤查爾酮類化合物的三維構效關系模型(3D-QSAR)探討其構效關系,用于指導設計新的化合物分子,并預測新分子的生物活性。
　　 結(jié)果:首次將查爾酮類化合物

4、的A環(huán)(或B環(huán))以一定的空間位阻大、疏水性強的叔丁基取代,通過不斷地變換B環(huán)(或A環(huán))的取代基,并結(jié)合改變兩環(huán)間的共軛結(jié)構,設計并合成了24個查爾酮類化合物,所有合成的目標化合物均經(jīng)質(zhì)譜及元素分析方法鑒定了它們的結(jié)構,全部為未見報道的新化合物。對其中的18個化合物進行了抗促癌活性篩選,所有實驗的化合物均有抗促癌活性,其中有4個化合物的活性較強,有兩個化合物可以開發(fā)為抗促癌的先導化合物。對其中的14個化合物進行了抗炎活性篩選,有4個化合物

5、的LTD4受體拮抗率和PLA2活性抑制率均達到2096以上,有2個化合物該兩項指標均達到30％以上,可作為具抗炎活性的先導化合物的后選化合物。用Tripos公司提供的SYBYL7.3軟件包進行了所有合成化合物的能量優(yōu)化,得到最低能量構象并進行了構象分析,建立了抗腫瘤查爾酮類化合物的三維構效關系模型(3D-QSAR)并探討其構效關系。
　　 結(jié)論:本實驗通過合成、篩選、能量優(yōu)化及構象分析等工作,在SGI.IndigoRZ4000圖