GPI錨定蛋白抑制劑的合成及其抗真菌活性研究.pdf

1、隨著癌癥放療、化療、器官移植、艾滋病患者的增加，廣譜抗生素與免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫功能低下的患者不斷增多，深部真菌感染的發(fā)生率急劇升高，真菌感染已成為上述患者的主要死亡原因之一。另一方面，隨著抗真菌藥物的長(zhǎng)期大量應(yīng)用，真菌的耐藥問(wèn)題也越來(lái)越嚴(yán)重，而且真菌在人體內(nèi)或惰性材料表面如各種導(dǎo)管等可形成菌絲或生物被膜，使之對(duì)藥物的敏感性下降幾十倍甚至幾百倍，成為臨床抗真菌治療失敗的主要原因。在眾多真菌感染的患者中，以白色念珠菌最為普遍和典型。

2、因此，尋找新型的抗真菌藥物具有重要意義。
　　 GPI-錨定蛋白是一類通過(guò)其羧基末端的糖基化磷脂酰肌醇(glyeosylphosphatidylinositol，GPI)結(jié)構(gòu)錨定于真核細(xì)胞膜表面的蛋白。細(xì)胞中存在很多此種蛋白，它們是包括各種功能的蛋白細(xì)胞表面的酶、受體、粘附分子、特異性抗原等，起著免疫識(shí)別，補(bǔ)體調(diào)節(jié)及跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要作用。人們發(fā)現(xiàn)GPI是哺乳動(dòng)物、真菌、寄生蟲(chóng)細(xì)胞中非常普遍的表面蛋白錨定方式。在酵母和人類細(xì)胞中

3、的GPI肌醇?；牟町?，表明這可能是一個(gè)很好的藥物靶點(diǎn)，只針對(duì)酵母菌，而不損害人類細(xì)胞中的肌醇?；饔?。
　　 破壞GPI錨的結(jié)構(gòu)或阻礙其生物合成，就能夠阻止和破壞真菌的細(xì)胞壁合成，能達(dá)到抑制真菌生長(zhǎng)的目的。GPI錨生物合成成為抗真菌藥物研究的靶點(diǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道了能抑制GPI錨定蛋白生物合成的小分子化合物，這些化合物中具有代表性的是:E1210，10b和Gepinacin，它們被稱為GPI-錨定蛋白抑制劑。
　　 化合物10

4、b是一種新型的廣譜抗真菌劑，它抑制真菌(GPI)的生物合成中肌醇酰化的步驟，使得細(xì)胞壁生物合成中的幾個(gè)步驟的缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)，菌絲伸長(zhǎng)率和真菌細(xì)胞生物基質(zhì)附著的抑制。
　　 雖然化合物E1210，10b和Gepinacin等化合物的活性較好，但此類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究報(bào)道甚少，其活性必須基團(tuán)尚不明確。本文以化合物10b為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造及修飾，合成一系列化合物56個(gè)，通過(guò)體外抗白念珠菌的活性篩選測(cè)試，發(fā)現(xiàn)化合物GP