糖肽類化合物的合成及其抗真菌活性研究.pdf

1、尋找廣譜、高效、低毒的新型抗真菌藥物是當今抗感染藥物開發(fā)的重要任務之一。環(huán)肽是一類具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒等多種生物活性的化合物。棘白菌素脂環(huán)肽類抗真菌藥物是近年來開發(fā)上市的一類新型抗真菌藥物，其作用機制是通過抑制真菌細胞膜中β-1，3-D-葡聚糖合成酶，干擾真菌細胞壁的合成，最終導致真菌死亡。該類藥物具有高效低毒等優(yōu)點，并已被廣泛用于臨床抗感染治療，代表性藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈等。
　　 糖分子是有機體的重要組成部

2、分，主要以糖蛋白和糖脂的形式存在于細胞表面，它不僅是有機體重要的能源和碳源，而且在細胞的識別、粘附、吞噬、信息傳遞等方面也發(fā)揮重要作用。此外，糖還是一個多官能團的分子，文獻報道它對多肽分子的物理和藥理學性質，如水溶性、穩(wěn)定性、空間構型、對靶點的親和力等方面有極其重要的影響。本課題的先導化合物卡泊芬凈在臨床使用過程中存在諸多問題，如水溶性差(以醋酸鹽成藥)，易吸潮和分解，易產生過敏反應和神經(jīng)毒性等。鑒于此，我們設想在卡泊芬凈結構中引入糖分

3、子，一方面可以增強其與靶點β-1，3-D-葡聚糖合成酶的相互作用來提高抗真菌活性，另一方面可以改善其水溶性和穩(wěn)定性差的問題。
　　 本課題選擇全乙酰化的D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖、L-鼠李糖、D-麥芽糖和D-乳糖為起始原料，經(jīng)過取代、還原、酰胺化及成活化酯共四步反應得到關鍵中間體糖基活化酯6a-f。隨后將6a-f與卡泊芬凈進行縮合，并脫保護得到目標化合物2a-f。經(jīng)文獻檢索，所有目標化合物均為首次報道。目標化合物及其部分中

4、間體的結構經(jīng)過了ESI-MS，1H-NMR，13C-NMR和HR-QTOF-MS確證。
　　 我們選擇了臨床上常見的白色念珠菌Y0109、白色念珠菌SC5314、近平滑念珠菌22019、光滑假絲酵母菌537、新生隱球菌32609、石膏狀小孢子菌Cmccfmza、紅色毛癬菌Cmccftla等六種七株致病菌對所合成的目標化合物進行了體外抑菌活性測試，初步的測試結果表明：所有化合物均具有一定的抑菌活性，其中，單糖衍生物2a-d的抑菌活

5、性顯著強于二糖衍生物2e-f，尤其是化合物2a，除白色念珠菌SC5314外，對其他六株致病菌的活性強于對照藥卡泊芬凈，其水溶性和穩(wěn)定性也明顯優(yōu)于卡泊芬凈，可作為候選藥物開展深入研究。本研究對新型棘白菌素類抗真菌藥物的作用機理研究和新藥開發(fā)有重大意義。
　　 以天然活性成分為先導化合物進行結構修飾是尋找新藥的重要途徑。環(huán)八肽分子TunicyclinD是由我院張衛(wèi)東教授課題組從金鐵鎖Psammosilenetunicoides的根中

6、提取分離得到的具有抗真菌活性的天然環(huán)肽?；谖覀冋n題組在糖肽方面的研究特色，我們首先通過固相法合成了TunicyclinD，并在此基礎上進一步設計、合成了7個TunicyclinD糖基化衍生物，考察糖基的引入對其活性的影響，并初步探討其構效關系。
　　 在TunicyclinD糖基衍生物的全合成過程中，我們首先從全乙?；Ｗo的D-葡萄糖、D-麥芽糖和D-乳糖出發(fā)，經(jīng)過一系列反應制得全乙?；Ｗo的糖氨基酸5a-g，并將其直接用于固

7、相合成，得到全保護糖基的直鏈八肽6a-g，然后在溶液中對直鏈八肽進行了環(huán)合，此方法操作簡便，收率高。最后通過兩步脫保護獲得了7個結構全新的TunicyclinD糖基衍生物1a-g。本課題所合成的目標化合物均為首次報道，其結構均通過1H-NMR，13C-NMR和HR-QTOF-MS進行確證。
　　 我們選擇了臨床上常見的白色念珠菌Y0109、白色念珠菌SC5314、近平滑念珠菌22019、紅色毛癬菌Cmccftla、須癬毛癬菌02