APIC在大鼠體內(nèi)兩種不同吸收途徑及其腸溶固體分散體的研究.pdf

1、本論文采用藥物動(dòng)力學(xué)方法對(duì)當(dāng)歸多糖鐵復(fù)合物（APIC）原料藥存在的兩種不同吸收途徑進(jìn)行了相關(guān)研究，并以此為基礎(chǔ)將APIC制成腸溶性固體分散體并對(duì)其體內(nèi)外性能進(jìn)行考察，最后對(duì)同類進(jìn)口藥物力蜚能的膠囊內(nèi)容顆粒的劑型結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，以期為APIC腸溶劑型的設(shè)計(jì)提供理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容主要包括APIC在大鼠體內(nèi)兩種不同吸收途徑研究；APIC腸溶性固體分散體研究；力蜚能膠囊內(nèi)容顆粒的劑型結(jié)構(gòu)研究等三部分內(nèi)容。
　　 第一部分 APIC在

2、大鼠體內(nèi)兩種不同吸收途徑研究
　　 APIC體外性能考察表明其在人工胃液環(huán)境中會(huì)釋放出鐵離子，而在蒸餾水和人工腸液環(huán)境中沒有鐵離子溶出，仍以多糖鐵分子形式存在，因此選擇通過APIC兩種不同方式給藥來探討其在大鼠體內(nèi)以游離鐵離子形式吸收和直接以多糖鐵復(fù)合物分子形式吸收這兩種不同吸收途徑。分別對(duì)正常大鼠進(jìn)行APIC高、中、低劑量的不加抗壞血酸灌胃給藥，加抗壞血酸灌胃給藥和十二指腸給藥實(shí)驗(yàn)，以對(duì)應(yīng)考察APIC不加抗壞血酸灌胃時(shí)既有以鐵

3、離子形式又有以分子形式吸收，APIC加抗壞血酸灌胃時(shí)完全以鐵離子形式吸收以及直接十二指腸給藥時(shí)APIC只以分子形式吸收的藥動(dòng)學(xué)過程。以原子吸收分光光度法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)血清鐵濃度，用DAS2.0軟件求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示APIC在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程均符合二室模型，且在本實(shí)驗(yàn)所采用劑量范圍內(nèi)AUC隨著劑量的增加也相應(yīng)增大。同等劑量灌胃給藥，不加抗壞血酸組AUC比加抗壞血酸組AUC稍大。且證實(shí)APIC能以多糖鐵復(fù)合物分子形式被十二指腸吸收。

4、從而得出，APIC既能以游離鐵離子形式又能以多糖鐵復(fù)合物分子形式被十二指腸吸收。
　　 第二部分 APIC腸溶性固體分散體研究
　　 前期研究表明APIC在體外人工腸液環(huán)境下能以多糖鐵分子形式存在，且能以多糖鐵分子形式被十二指腸吸收發(fā)揮補(bǔ)血補(bǔ)鐵作用，這種形式的鐵吸收可以避免游離鐵離子對(duì)胃腸道刺激所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此本文將APIC制備成腸溶固體分散體，并對(duì)其體內(nèi)外性能和腸溶性制劑中APIC絕大部分以多糖鐵分子形式吸收的可

5、行性進(jìn)行考察。Eudragit L100作為腸溶性載體，以冷凍干燥法制備APIC腸溶固體分散體，采用紅外光譜法對(duì)APIC固體分散體進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)?？疾炱湓谌斯の敢杭叭斯つc液中的溶出特性并以力蜚能為參比制劑進(jìn)行大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)比較研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：紅外圖譜顯示APIC腸溶固體分散體與APIC原料藥和輔料的簡(jiǎn)單物理混合物的吸收峰有顯著差異，固體分散體中APIC與輔料分子間發(fā)生了鍵合形成了分子間氫鍵，說明APIC在腸溶輔料中呈高度分散狀態(tài)。體

6、外溶出實(shí)驗(yàn)表明APIC腸溶固體分散體在人工胃液中3h的溶出度僅為27％，在人工腸液中3h內(nèi)有達(dá)94％以上的藥物溶出，達(dá)到了在胃內(nèi)緩釋緩慢而在吸收部位十二指腸迅速釋放的效果。藥動(dòng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示APIC腸溶固體分散體與力蜚能給藥后大鼠體內(nèi)血鐵濃度均有顯著升高，且兩種藥物在本實(shí)驗(yàn)所選劑量范圍內(nèi)AUC都隨給藥劑量增大而增加。同等劑量固體分散體組AUC比力蜚能組AUC偏小，說明與劑型已經(jīng)成熟的上市藥物力蜚能相比，本實(shí)驗(yàn)室制備的腸溶固體分散體還有改良

7、的空間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果同時(shí)也證實(shí)了APIC腸溶固體分散體能使APIC絕大部分以分子形式在十二指腸被吸收并發(fā)揮補(bǔ)血補(bǔ)鐵作用，將APIC制成腸溶性固體分散體是可行的。
　　 第三部分 力蜚能膠囊內(nèi)容顆粒的劑型結(jié)構(gòu)研究
　　 進(jìn)口制劑力蜚能是一種以多糖鐵復(fù)合物為主藥的腸溶性顆粒補(bǔ)鐵劑。它在胃腸道不產(chǎn)生游離鐵離子，而是以多糖鐵分子形式在十二指腸被吸收。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)力蜚能膠囊內(nèi)容顆粒劑型結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，以期為APIC腸溶劑型的設(shè)計(jì)提供理論

8、與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。采用體外溶出實(shí)驗(yàn)及在不同溶媒下的形態(tài)考察等來研究力蜚能顆粒的總體性質(zhì)。將力蜚能顆粒的棕色外殼和中心白色物質(zhì)進(jìn)行分離并分別對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明力蜚能顆粒是一種在胃內(nèi)緩釋，腸內(nèi)速釋的控釋劑型。鐵含量測(cè)定及紅外圖譜分析結(jié)果顯示力蜚能顆粒的棕黑色外殼部分為多糖鐵復(fù)合物。由AFM圖譜推測(cè)力蜚能黑色外殼是由許多腸溶性圓形小顆粒粘連而成。而力蜚能中心白色物質(zhì)不含鐵，糖含量達(dá)79.14％，推測(cè)為某種生物多糖與一些輔料的混合物，起到