急性髓系白血病分子致病機(jī)制中酪氨酸激酶基因突變的研究.pdf

1、關(guān)于白血病分子發(fā)病機(jī)制研究目前認(rèn)為有兩類突變或基因重排起重要作用。一類突變或基因重排累及酪氨酸激酶基因，賦予造血前體細(xì)胞增殖和/或生存優(yōu)勢，如慢性粒細(xì)胞白血病(CML)中BCR/ABL融合基因；另一類主要累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，使造血細(xì)胞分化阻滯、凋亡受抑，如急性髓性白血病(AML)中PML/RARα融合基因和C/EBPα突變；兩類突變或基因重排合并作用導(dǎo)致AML(包括CML急變)的發(fā)生。典型例子是急性早幼粒白血病中PML/RARα融

2、合基因和受體酪氨酸激酶FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變(FLT3-ITD)的共同作用以及急性髓性白血病(AML)中AML1/ETO融合基因和受體酪氨酸激酶c-KIT突變的共同作用。前一點(diǎn)在小鼠模型中已得到證實(shí)。但多數(shù)AML(包括CML急變)的致病基因并不明確，因此深入研究兩類基因突變對闡述AML發(fā)病機(jī)制及今后靶向治療具有重要意義。 盡管造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的功能失調(diào)引起造血分化阻滯，但還不足以造成完全的AML表型，而只有在與提供了造血前

3、體細(xì)胞增殖優(yōu)勢的造血相關(guān)酪氨酸激酶如FLT3、c-KIT及其下游如N-RAS、K-RAS等活性增強(qiáng)突變的共同作用下方可形成AML。因此我們著重研究第一類突變，即造血相關(guān)酪氨酸激酶如FLT3、PDGFRβ、KDR、CSFZRβ及其下游負(fù)性調(diào)控分子如SOCS1、PIAS3、 SHIP等。 FLT3為膜結(jié)合受體酪氨酸激酶，在正常造血中起重要作用。近來FLT3突變的報(bào)道見于ALL(1～3％)、MDS(5～10％)、AML(15～35％)

4、等，F(xiàn)LT3已成為血液腫瘤中突變頻率最高的基因之一。FLT3突變主要包括兩種形式：內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變(ITD)和Asp835點(diǎn)突變。通過PCR和克隆測序在中國人群血液腫瘤患者中研究了FLT3近膜區(qū)ITD突變，評價(jià)其與白血病發(fā)生和預(yù)后的關(guān)系。在484例血液腫瘤患者中，27例患者存在ITD突變(5.6％)，重復(fù)片段長度54bp至215bp不等，且不引起氨基酸讀碼框架的改變。27例FLT3-ITD患者中26例AML患者(26/273，9.5％)

5、；1例ALL患者(1/61，1.6％)。FLT3-ITD與高白細(xì)胞數(shù)和增高的骨髓原始細(xì)胞數(shù)相關(guān)(P<.001)；FLT3-ITD與AML患者預(yù)后差有關(guān)。而值得注意的是，F(xiàn)LT3突變(包括FLT3-ITD和Asp835點(diǎn)突變)與繼發(fā)于MDS或MDS/MPD的AML顯著相關(guān)(P<.05)。 我們還在一例繼發(fā)于MDS的AML患者中檢測到受體酪氨酸激酶下游負(fù)性調(diào)控磷酸酯酶SHP新的點(diǎn)突變(A>T,Q1153L)，提示諸如SHIP及FLT