急性髓細(xì)胞白血病FLT3-ITD基因突變的臨床研究.pdf

1、本文從以下幾部分進(jìn)行了論述。
　　第一部分 373例急性髓細(xì)胞白血病患者臨床及分子遺傳學(xué)特征
　　目的:分析急性髓細(xì)胞白血病(AML)中Fms樣酪氨酸激酶3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3-ITD)(+)患者的MICM分型及分子遺傳學(xué)特征;FLT3-ITD基因突變與其他急性髓細(xì)胞白血病常見(jiàn)基因突變的聯(lián)系。
　　方法:2006年10月至2012年10月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院診斷和治療的AML患者(除外急性早幼粒細(xì)胞白血病)

2、共373例。從患者初診骨髓標(biāo)本提取基因組DNA,用 PCR方法擴(kuò)增目標(biāo)基因(包括 FLT3-ITD、FLT3-TKD、N-RAS、IDH1、DNMT3A、c-KIT、NPM1、IDH2、CEBPα),擴(kuò)增產(chǎn)物送DNA測(cè)序,分析序列篩選突變。并分析患者分子遺傳學(xué)異常與臨床特征的關(guān)系。
　　結(jié)果:分析373例AML患者的MICM特征如下:FAB分型:M0亞型2例,M1亞型59例,M2亞型96例,M4亞型49例,M5亞58例,M6亞型1

3、7例,M7亞型1例,91例形態(tài)不能分型。染色體危險(xiǎn)度分層:預(yù)后良好組36例;預(yù)后中等組249例,其中188人為正常核型;預(yù)后不良組47例;分裂相少41例。初診時(shí)中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)31.9(1.12-490)×109/L,血紅蛋白81(38-152)g/L,血小板計(jì)數(shù)35.0(5.3-530.0)×109/L。骨髓中原始細(xì)胞比例76.4％(20-99.4％)。共檢測(cè)到81例FLT3-ITD(+),占21.71％。FLT3-ITD多見(jiàn)于M1及M

4、5亞型(P=0.047,0.044)及正常核型,在預(yù)后良好組及預(yù)后不良組中罕見(jiàn)(P=0.034)。373例患者中,290例患者(77.74％)至少合并一種其他AML常見(jiàn)突變,依次43例NPM1(11.52％),39例N-RAS突變(10.64％),32例DNMT3A突變(8.5％),33例IDH2突變(8.84％),24例CEBPα突變(6.34％),20例IDH1突變(5.36％),15例 FLT3-TKD突變(4.02％)。單純FL

5、T3-ITD(+)AML患者與FLT3-ITD(+)合并NPM1突變的患者在初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例、FAB亞型、染色體核型上無(wú)顯著差異(P值均>0.05)。
　　結(jié)論:FLT3-ITD是急性髓細(xì)胞白血病患者最常見(jiàn)的基因突變,FLT3-ITD基因突變多見(jiàn)于FAB分型中M1及M5,患者常表現(xiàn)為高白,染色體常為正常核型。FLT3-ITD(+)AML患者常合并有NPM1突變,存在NPM1共突變患者的臨床特征與單純FLT3-ITD

6、(+)AML患者無(wú)顯著差異。
　　第二部分 異基因造血干細(xì)胞移植治療伴FLT3-ITD(+)急性髓細(xì)胞白血病患者的臨床預(yù)后分析
　　目的:評(píng)估異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)治療伴有Fms樣酪氨酸激酶3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3-ITD)(+)的急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者的療效,探討不同移植方式及疾病狀態(tài)對(duì)該類患者預(yù)后的影響。
　　方法:回顧性分析2006年10月至2013年6月在我院血液科治療患者共39

7、9人,中位隨訪時(shí)間39.5個(gè)月。其中行allo-HSCT的AML患者共314例,行高劑量鞏固化療AML患者85例。其中FLT3-ITD(+)AML患者共80例,54例接受allo-HSCT,26例接受高劑量化療鞏固。
　　結(jié)果:80例FLT3-ITD(+)AML患者5年總生存率(5-OS)21％,中位生存時(shí)間21個(gè)月(95％CI:13.909-28.901),5年無(wú)白血病生存率(5-LFS)為15％,中位無(wú)病生存時(shí)間18個(gè)月(95

8、％CI:9.411-26.589)。
　　54例接受allo-HSCT的FLT3-ITD(+)AML患者5年總生存率(5-OS)為56％,5年無(wú)白血病生存(5-LFS)率為47％,5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為29.6％,5年累計(jì)治療相關(guān)死亡率為11.1％。
　　與接受allo-HSCT的FLT3-ITD(+)AML患者相比,26例接受高劑量鞏固化療的FLT3-ITD(+)AML患者5年總生存率(5-OS)為7％,5年無(wú)白血病生存率(5-

9、LFS)為3％,均存在顯著差異(P分別為<0.001,0.003)。
　　與接受allo-HSCT的FLT3-ITD(+)AML患者相比,260例接受allo-HSCT的wtFLT3患者5年總生存率61％,5年總無(wú)病生存率為49％(P值均>0.05)。5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為17.9％,5年治療相關(guān)死亡率為18.4％。FLT3-ITD(+)AML患者及wtFLT3患者間5年累計(jì)治療相關(guān)死亡率及5年累計(jì)復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異(P=0.345,P=

10、0.103)。
　　在54例接受allo-HSCT的FLT3-ITD(+)AML患者中,其中同胞人類白細(xì)胞抗原(HLA)全相合及親緣HLA單倍型相合造血干細(xì)胞移植的患者3-OS率分別為56％和60％,3-LFS率為45％和54％。兩組在總生存時(shí)間及無(wú)病生存時(shí)間等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.074,P=0.786;χ2=0.006,P=0.941)。多因素分析提示接受allo-HSCT患者總生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括移植后疾