基于納米混懸技術(shù)的中藥難溶性有效成分給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、大多中藥有效成分為難溶性藥物，溶解度低、口服吸收差，如何提高中藥難溶性有效成分的溶解度，已是當(dāng)今中藥制劑研究者密切關(guān)注的問題。納米混懸技術(shù)作為新型的納米技術(shù)，為提高藥物的溶解度和生物利用度以及降低藥物毒副作用等提供了有效的手段，在醫(yī)藥領(lǐng)域已被廣泛應(yīng)用。將納米混懸技術(shù)應(yīng)用到中藥難溶性有效成分給藥系統(tǒng)的研究中，是解決中藥有效成分難溶性、提高其口服生物利用度最好的方法之一。
　　Herpetrione(PEDX)是從葫蘆科植物波棱瓜的干

2、燥成熟種子中提取分離得到的單體化合物。該化合物含量高而且抗乙肝病毒活性強(qiáng)，但是PEDX屬于難溶性成分，口服生物利用度低，極大的影響了藥物的吸收，成為限制其臨床廣泛應(yīng)用的瓶頸。本文以波棱瓜子有效成分PEDX為模型藥，采用國際先進(jìn)的納米混懸技術(shù)，進(jìn)行中藥難溶性有效成分給藥系統(tǒng)的研究，為我國中藥難溶性有效成分的納米藥物產(chǎn)業(yè)化提供示范。
　　本文對(duì)PEDX的提取工藝和精制純化工藝進(jìn)行了考察，確定了PEDX的制備工藝，同時(shí)建立了PEDX的質(zhì)

3、量標(biāo)準(zhǔn)，為波棱瓜子1類新藥的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。PEDX的最佳制備工藝為:將波棱瓜子干燥品進(jìn)行粉碎，粉碎成粗粉;粗粉用5倍粗粉量的80％乙醇進(jìn)行回流提取，提取三次，每次1小時(shí)，合并提取液;提取液靜置24小時(shí)后，過濾，合并濾液，回收乙醇至無醇味，靜置12小時(shí)后，分去油層，水溶液離心，沉淀加入石油醚脫去殘留的脂肪油，然后用1倍量乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯溶液，于50℃減壓濃縮干燥，得粗品。粗品以8倍量溶劑(石油醚∶丙酮(2∶3))超聲溶解，

4、上中壓硅膠柱（120 g×3串聯(lián)，200～300目），以石油醚∶乙酸乙酯∶丙酮(2∶7∶1)為流動(dòng)相，檢測波長240 nm，流速120 mL/min。收集餾分，回收干燥，即得。
　　本文采用高壓勻質(zhì)法制備了PEDX納米混懸液(PEDX-NS)，通過對(duì)制備工藝的考察，最終確定最佳制備工藝為:分別稱取PEDX原料藥3 g、SDS0.6g、PVPK300.9 g，加入300mL蒸餾水，充分?jǐn)嚢杌靹颍?000 r/min高速探頭超聲5次（

5、1 min/次）后，在壓力為1000 bar條件下高壓乳勻10圈，得PEDX-NS。
　　為了提高PEDX-NS的穩(wěn)定性，本文以外觀、粒徑變化差值、再分散性等為指標(biāo)，對(duì)PEDX-NS的固體化工藝進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冷凍干燥得到的納米混懸劑均一，疏松，粒徑變化小，復(fù)溶性好，而且在常溫下穩(wěn)定性良好，因此最終選擇冷凍干燥技術(shù)作為PEDX-NS固體化的最佳方法。
　　本文考察了PEDX-NS凍干粉的理化性質(zhì)。PEDX-NS凍干粉呈

6、分布較均勻的顆粒狀，平均粒徑為286.3 nm，PdI為0.183，Zeta電位為-26.9 mV。X射線衍射結(jié)果表明，在高壓均質(zhì)和冷凍干燥的過程中，PEDX始終都是以無定型的狀態(tài)存在的。本文還建立了PEDX體外溶出度測定方法，并對(duì)PEDX-NS凍干粉和PEDX原料藥以及物理混合物的溶出行為進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，在60 min內(nèi)，PEDX-NS凍干粉的最大累積溶出率為86.87％，而PEDX原料藥和物理混合物的最大累積溶出率分別只有38

7、.15％和48.37％，PEDX-NS凍干粉的溶出速率明顯優(yōu)于PEDX原料藥和物理混合物。
　　為了考察PEDX-NS的體內(nèi)生物利用度，本文建立了HPLC測定PEDX血藥濃度的方法，并以PEDX原料藥為參比藥，對(duì)PEDX-NS的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。大鼠平均血藥濃度曲線經(jīng)DAS2.0程序擬合，確定PEDX在大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)行為符合二室模型。且與PEDX原料藥相比，PEDX-NS的Ka、Cmax和AUC顯著增加（P＜0.01），T

8、max顯著減?。≒＜0.01），其中Cmax和AUC0-∞分別增加了144.96％和125.76％，Tmax縮短了50％。說明PEDX-NS較PEDX原料藥更容易被體內(nèi)吸收，PEDX-NS顯著提高了PEDX的體內(nèi)生物利用度。
　　綜上所述，將中藥難溶性有效成分PEDX制備成納米混懸劑后，其體外溶出度和體內(nèi)生物利用度都得到了顯著改善。因此，將納米混懸技術(shù)應(yīng)用到中藥難溶性有效成分的給藥系統(tǒng)中，是解決中藥難溶性有效成分溶解度小、口服生物