跨血腦屏障腦部遞藥策略的研究.pdf

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療面臨的關(guān)鍵問題是無法將藥物遞送到病灶部位。血腦屏障的低通透性是腦內(nèi)遞藥效率低的主要原因。例如綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中的7000個(gè)藥物中，僅有1％藥物可透過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到治療效果。因此構(gòu)建高效、安全的跨血腦屏障腦部遞藥方法，以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果是亟待解決的問題。
　　目前跨血腦屏障腦部遞藥的策略主要有兩類，一類是通過化學(xué)或物理的方法破壞血腦屏障的完整性，通過細(xì)胞旁途徑實(shí)現(xiàn)藥物入腦。高滲的溶

2、液如高滲甘露醇可以破壞細(xì)胞間緊密連接蛋白，引起血腦屏障通透性增加，然而這種方法由于不可控的開啟血腦屏障，易造成腦內(nèi)電解質(zhì)紊亂、癲癇等嚴(yán)重功能障礙性疾病。另一類是生物學(xué)方法，研究較多的是轉(zhuǎn)胞吞。此法具有非侵入性，副作用小等特點(diǎn)。其中受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞還可以通過靶向病灶部位特異受體，實(shí)現(xiàn)腦靶向遞藥，降低無選擇性遞藥的毒副作用。但受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞效率受到受體表達(dá)水平，內(nèi)涵體小穴形成速度、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)效率等因素制約，該方法效率有待進(jìn)一步提高。針對(duì)上述問題

3、，本論文圍繞提高跨血腦屏障腦部遞藥效率進(jìn)行了兩個(gè)方面的研究。
　　第一部分中研究了多位點(diǎn)效應(yīng)對(duì)納米粒子跨血腦屏障入腦效率的影響。我們?cè)诩{米載體材料表面修飾了不同數(shù)目的多肽Angiopep-2，構(gòu)建了一系列可通過受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞作用入腦的納米粒?；铙w離體成像和生物分布等實(shí)驗(yàn)證實(shí)多位點(diǎn)效應(yīng)可以顯著提高納米粒子通過受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)胞吞入腦的效率。
　　第二部分中我們研究了腺苷受體介導(dǎo)調(diào)控血腦屏障通透性的腦部遞藥策略。我們?cè)诩{米載體材料表面