左旋鹽酸西替利嗪合成工藝研究.pdf

1、本文簡(jiǎn)述了過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)理、抗過(guò)敏藥物的研究現(xiàn)狀和發(fā)展概況以及抗過(guò)敏藥物左旋鹽酸西替利嗪的作用機(jī)制，詳細(xì)介紹了左旋鹽酸西替利嗪的合成研究進(jìn)展。 本文經(jīng)理論分析和實(shí)踐嘗試，考察并確定了左旋鹽酸西替利嗪的兩條合成路線：路線A、B均以氯代苯和苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)傅克酰化、還原胺化先合成4-氯雙苯胺，4-氯雙苯胺再經(jīng)D-（-）-酒石酸拆分得（+）-4-氯雙苯胺，后者與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽環(huán)合得左旋鹽酸西替利嗪的關(guān)鍵中間體右旋1

2、-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪[（+）-5]。路線A以氯乙醇和氯乙酸鈉與（+）-5進(jìn)行縮合反應(yīng)制得目標(biāo)化合物；路線B先合成[1，4]-二噁烷-2-酮，然后[1，4]-二噁烷-2-酮和二甲胺經(jīng)開環(huán)、縮合、取代得2-氯乙氧基乙酸-N，N-二甲胺，后者再與（+）-5經(jīng)縮合、水解、成鹽等步驟制得目標(biāo)化合物。本文對(duì)路線A進(jìn)行了詳細(xì)的工藝考察，使路線A的總收率由原文獻(xiàn)方法的8.02％提高至12.90％；對(duì)路線B的工藝作了研究，路線B的總收率為7.2

3、6％。 另外，本文對(duì)鹽酸西替利嗪及其中間體9的拆分與消旋化進(jìn)行了研究。通過(guò)路線A方法合成4-氯雙苯胺，利用D-（-）-酒石酸和L-DBTA分別對(duì)4-氯雙苯胺進(jìn)行拆分研究，使收率提高6個(gè)百分點(diǎn)；通過(guò)第三種方法合成鹽酸西替利嗪消旋體，利用自制的L-谷氨酸衍生物-（+）-N-（p-甲苯磺酰氯）-L-谷氨酸對(duì)其進(jìn)行拆分研究，總收率為16.92％。通過(guò)采用不同的消旋方法，對(duì)拆分手性中間體過(guò)程中產(chǎn)生的非目標(biāo)對(duì)映體（-）-4-氯雙苯胺作消旋化

4、研究。 和文獻(xiàn)對(duì)比，本論文的創(chuàng)新之處在于： 在路線A的環(huán)化縮合反應(yīng)中，采用了以雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽代替N，N-二-（2-氯乙基）-4-甲基苯磺酰胺，減少了反應(yīng)時(shí)間，提高了收率，降低了反應(yīng)成本； 在拆分4-氯雙苯胺過(guò)程中，采用了母液套用方法，提高了收率，使其更適于工業(yè)化； 采用了消旋化方法，對(duì)手性中間體拆分過(guò)程中產(chǎn)生的非目標(biāo)對(duì)映體（-）-4-氯雙苯胺進(jìn)行回收，既合理利用廢棄物，又節(jié)約了成本。 目