初治慢性粒細(xì)胞白血病中PTEN、BMI-1、BCR-ABL與Sokal分期的相關(guān)性研究.pdf

1、背景:慢性粒細(xì)胞白血病是一種常見的起源于多能干細(xì)胞的腫瘤增殖性疾病。該病發(fā)病率約為占成人白血病中的15％,多發(fā)生于45-55歲的中年人。Sokal積分是目前常用的慢粒預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Sokal積分將患者分為高、中、低三個(gè)危險(xiǎn)度分組。但是在實(shí)際臨床工作中,常常會(huì)出現(xiàn)療效與危險(xiǎn)度分層不相符的現(xiàn)象。新的研究認(rèn)為在慢粒急變期患者中超過80%的患者存在除Ph染色體以外的遺傳學(xué)異常[2]。Cortes等[3]認(rèn)為慢粒細(xì)胞異常程度的高低與疾病進(jìn)展密切相

2、關(guān),特別是初期的分子異常檢測具有及其重要的作用,對(duì)于患者的個(gè)體化分子水平檢測及預(yù)后都有重要指導(dǎo)作用。
　　對(duì)象和方法:自2011.10開始收集就診我院,經(jīng)臨床、骨髓涂片及細(xì)胞遺傳學(xué)確診CML的初治患者35例,按照Sokal積分進(jìn)行分組,得出高危組9例,中危組12例,低危組14例。通過熒光定量PCR檢測不同分期病人骨髓中PTEN、BMI-1、BCR-ABL的表達(dá)量,分析Sokal分期與基因表達(dá)的相關(guān)性。
　　結(jié)果:患者按照So

3、kal分期分為高、中、低危三組,BMI-1、PTEN、BCR-ABL三個(gè)基因的表達(dá)水平在各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慢性粒細(xì)胞白血病經(jīng)過Sokal分期的各期預(yù)后相關(guān)基因表達(dá)與分期間無相關(guān)性。
　　結(jié)論:慢性粒細(xì)胞性白血病是一種較為常見的白血病,BCR-ABL是現(xiàn)今CML研究最為熱點(diǎn)和深入的基因,CML的發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在認(rèn)為是染色體水平的t(9;22)(q34;q11),這種轉(zhuǎn)位導(dǎo)致了BCR-ABL融合基因,慢粒細(xì)胞的BCR-ABL產(chǎn)物通常是P

4、210,P210具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性,改變了細(xì)胞多種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化水平和細(xì)胞微絲肌動(dòng)蛋白的功能,是細(xì)胞失去對(duì)周圍環(huán)境的反應(yīng),并抑制凋亡。穆會(huì)君等[4]發(fā)現(xiàn),CML患者由慢性期發(fā)展到急性期往往伴隨著BCR-ABLmRNA水平的明顯升高。實(shí)驗(yàn)中CML急變患者外周血BCR-ABL融合基因的表達(dá)水平是初發(fā)患者的4.27倍,提示其在CML由慢性期向急性期轉(zhuǎn)變中可能發(fā)揮重要的作用,是預(yù)后不良的指標(biāo)。PTEN是一個(gè)高度保真的抑癌基因,PTEN

5、基因能夠抑制腫瘤增殖,誘發(fā)凋亡,同時(shí)調(diào)控多種凋亡分子,阻滯細(xì)胞周期,降低腫瘤侵襲性,現(xiàn)多認(rèn)為PTEN通過抑制多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤、侵襲及轉(zhuǎn)移[5]。Peng等[6,7]發(fā)現(xiàn)在CML中白血病干細(xì)胞的PTEN基因由BCR-ABL誘導(dǎo)下調(diào),同時(shí)PTEN缺失導(dǎo)致CML的進(jìn)展。過量表達(dá)PTEN基因可以延緩慢粒的進(jìn)展,延長試驗(yàn)中動(dòng)物模型的生存期。此外,PTEN基因抑制白血病干細(xì)胞并使白血病細(xì)胞的細(xì)胞周期終止。PTEN基因在慢性

6、粒細(xì)胞白血病中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是重要的預(yù)后良好指標(biāo)。BMI-1是轉(zhuǎn)錄因子polycomb家族基因中的一種,在調(diào)控正常細(xì)胞以及白血病干細(xì)胞增殖中扮演重要的角色,BMI-1的表達(dá)可能與惡性程度有關(guān)[8]。Mohty等[9]研究發(fā)現(xiàn)BMI1可能是CML的內(nèi)在異質(zhì)性的生物標(biāo)志物,其診斷測量可以幫助預(yù)后判斷。
　　現(xiàn)在臨床上仍然在沿用Sokal及Hasford兩套標(biāo)準(zhǔn),其中預(yù)后指標(biāo)只有年齡、脾臟大小、外周血等簡單指標(biāo),沒有包含已被證實(shí)與預(yù)后密

7、切相關(guān)的基因、染色體,隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展,對(duì)疾病機(jī)理認(rèn)識(shí)的深入,原有的標(biāo)準(zhǔn)是不全面的。在實(shí)際工作中,也往往會(huì)有Sokal積分提示預(yù)后良好的很快急變,酪氨酸激酶抑制劑耐藥或者不敏感等現(xiàn)象出現(xiàn)。在臨床工作中不能對(duì)疾病做出相對(duì)準(zhǔn)確的預(yù)后,這是困擾臨床選擇治療方案的大問題。所以建立新的全面、穩(wěn)定的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)體系勢在必行。伴隨著新技術(shù)手段的應(yīng)用,大量與腫瘤相關(guān)的分子水平變化被發(fā)現(xiàn),人們對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)更加明確,使得從分子水平解釋不同疾病間差異以及同種

8、疾病間不同個(gè)體差異成為可能,建立在包含基因、染色體水平上的新預(yù)后體系更能準(zhǔn)確區(qū)分疾病危險(xiǎn)度。
　　本實(shí)驗(yàn)中按照Sokal分期將患者進(jìn)行分組,選取已經(jīng)得到證實(shí)的與預(yù)后密切相關(guān)的抑癌及癌基因,分別檢測各組的基因表達(dá)水平,經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件處理后發(fā)現(xiàn)高、中、低危各組間均無差異,說明Sokal積分不能從基因水平上區(qū)分患者危險(xiǎn)程度,作為初治時(shí)預(yù)后指標(biāo)存在較大缺陷。因?yàn)镾okal積分體系源自伊馬替尼前的臨床總結(jié),在現(xiàn)今伊馬替尼得到廣泛應(yīng)用的情況