初治慢性粒細胞白血病中PTEN、BMI-1、BCR-ABL與Sokal分期的相關(guān)性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、背景:慢性粒細胞白血病是一種常見的起源于多能干細胞的腫瘤增殖性疾病。該病發(fā)病率約為占成人白血病中的15%,多發(fā)生于45-55歲的中年人。Sokal積分是目前常用的慢粒預后評價標準。Sokal積分將患者分為高、中、低三個危險度分組。但是在實際臨床工作中,常常會出現(xiàn)療效與危險度分層不相符的現(xiàn)象。新的研究認為在慢粒急變期患者中超過80%的患者存在除Ph染色體以外的遺傳學異常[2]。Cortes等[3]認為慢粒細胞異常程度的高低與疾病進展密切相

2、關(guān),特別是初期的分子異常檢測具有及其重要的作用,對于患者的個體化分子水平檢測及預后都有重要指導作用。
  對象和方法:自2011.10開始收集就診我院,經(jīng)臨床、骨髓涂片及細胞遺傳學確診CML的初治患者35例,按照Sokal積分進行分組,得出高危組9例,中危組12例,低危組14例。通過熒光定量PCR檢測不同分期病人骨髓中PTEN、BMI-1、BCR-ABL的表達量,分析Sokal分期與基因表達的相關(guān)性。
  結(jié)果:患者按照So

3、kal分期分為高、中、低危三組,BMI-1、PTEN、BCR-ABL三個基因的表達水平在各組間無統(tǒng)計學意義。慢性粒細胞白血病經(jīng)過Sokal分期的各期預后相關(guān)基因表達與分期間無相關(guān)性。
  結(jié)論:慢性粒細胞性白血病是一種較為常見的白血病,BCR-ABL是現(xiàn)今CML研究最為熱點和深入的基因,CML的發(fā)病機理現(xiàn)在認為是染色體水平的t(9;22)(q34;q11),這種轉(zhuǎn)位導致了BCR-ABL融合基因,慢粒細胞的BCR-ABL產(chǎn)物通常是P

4、210,P210具有增強酪氨酸激酶的活性,改變了細胞多種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化水平和細胞微絲肌動蛋白的功能,是細胞失去對周圍環(huán)境的反應,并抑制凋亡。穆會君等[4]發(fā)現(xiàn),CML患者由慢性期發(fā)展到急性期往往伴隨著BCR-ABLmRNA水平的明顯升高。實驗中CML急變患者外周血BCR-ABL融合基因的表達水平是初發(fā)患者的4.27倍,提示其在CML由慢性期向急性期轉(zhuǎn)變中可能發(fā)揮重要的作用,是預后不良的指標。PTEN是一個高度保真的抑癌基因,PTEN

5、基因能夠抑制腫瘤增殖,誘發(fā)凋亡,同時調(diào)控多種凋亡分子,阻滯細胞周期,降低腫瘤侵襲性,現(xiàn)多認為PTEN通過抑制多種信號轉(zhuǎn)導通路,抑制腫瘤細胞的生長、浸潤、侵襲及轉(zhuǎn)移[5]。Peng等[6,7]發(fā)現(xiàn)在CML中白血病干細胞的PTEN基因由BCR-ABL誘導下調(diào),同時PTEN缺失導致CML的進展。過量表達PTEN基因可以延緩慢粒的進展,延長試驗中動物模型的生存期。此外,PTEN基因抑制白血病干細胞并使白血病細胞的細胞周期終止。PTEN基因在慢性

6、粒細胞白血病中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是重要的預后良好指標。BMI-1是轉(zhuǎn)錄因子polycomb家族基因中的一種,在調(diào)控正常細胞以及白血病干細胞增殖中扮演重要的角色,BMI-1的表達可能與惡性程度有關(guān)[8]。Mohty等[9]研究發(fā)現(xiàn)BMI1可能是CML的內(nèi)在異質(zhì)性的生物標志物,其診斷測量可以幫助預后判斷。
  現(xiàn)在臨床上仍然在沿用Sokal及Hasford兩套標準,其中預后指標只有年齡、脾臟大小、外周血等簡單指標,沒有包含已被證實與預后密

7、切相關(guān)的基因、染色體,隨著分子遺傳學的進展,對疾病機理認識的深入,原有的標準是不全面的。在實際工作中,也往往會有Sokal積分提示預后良好的很快急變,酪氨酸激酶抑制劑耐藥或者不敏感等現(xiàn)象出現(xiàn)。在臨床工作中不能對疾病做出相對準確的預后,這是困擾臨床選擇治療方案的大問題。所以建立新的全面、穩(wěn)定的預后標準體系勢在必行。伴隨著新技術(shù)手段的應用,大量與腫瘤相關(guān)的分子水平變化被發(fā)現(xiàn),人們對疾病的認識更加明確,使得從分子水平解釋不同疾病間差異以及同種

8、疾病間不同個體差異成為可能,建立在包含基因、染色體水平上的新預后體系更能準確區(qū)分疾病危險度。
  本實驗中按照Sokal分期將患者進行分組,選取已經(jīng)得到證實的與預后密切相關(guān)的抑癌及癌基因,分別檢測各組的基因表達水平,經(jīng)統(tǒng)計學分析軟件處理后發(fā)現(xiàn)高、中、低危各組間均無差異,說明Sokal積分不能從基因水平上區(qū)分患者危險程度,作為初治時預后指標存在較大缺陷。因為Sokal積分體系源自伊馬替尼前的臨床總結(jié),在現(xiàn)今伊馬替尼得到廣泛應用的情況

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