抗骨質(zhì)疏松新藥依普黃酮中間體7-羥基異黃酮的合成.pdf

1、異黃酮類(lèi)化合物是一類(lèi)具有生理活性的物質(zhì),自上世紀(jì)七十年代起一直是國(guó)內(nèi)外研究和開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn),并于八十年代末期由日本率先開(kāi)發(fā)出抗骨質(zhì)疏松類(lèi)新藥依普黃酮.該原料藥國(guó)內(nèi)也于九十年代末開(kāi)發(fā)上市,目前生產(chǎn)原藥能力達(dá)到200-300噸/年,其國(guó)內(nèi)外的需求正處于上升期.但生產(chǎn)該藥的關(guān)鍵中間體7-羥基異黃酮國(guó)內(nèi)目前完全依賴國(guó)外進(jìn)口原料生產(chǎn),價(jià)格昂貴.本課題針對(duì)國(guó)內(nèi)外需求現(xiàn)狀,立足于國(guó)內(nèi)原料,選擇以間苯二酚、苯乙酰氯和原甲酸三乙酯為主要原料,經(jīng)過(guò)?；?、閉環(huán)和

2、精制得到含量大于99％的7-羥基異黃酮,該路線國(guó)內(nèi)目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道.本課題在國(guó)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,針對(duì)文獻(xiàn)中合成收率低,精制方法復(fù)雜,溶劑回收困難,生產(chǎn)成本高,難以工業(yè)化等缺點(diǎn)通過(guò)分析、實(shí)驗(yàn)確定了影響合成反應(yīng)的因素,優(yōu)化了反應(yīng)條件,將?；铜h(huán)合兩步的收率分別由文獻(xiàn)報(bào)道的81.5％和80％分別提高到90％和85％,簡(jiǎn)化了精制方法,使精制溶劑能夠回收套用,降低了生產(chǎn)成本,使之更適合工業(yè)化生產(chǎn),同時(shí)確定了反應(yīng)中間控制和成品的分析方法,為工業(yè)化生產(chǎn)

3、提供了依據(jù).通過(guò)正交試驗(yàn),確定合成2,4-二羥基苯基芐酮小試的優(yōu)選條件為:間苯二酚與苯乙酰氯的摩爾比為1:1.1,苯乙酰氯的滴加時(shí)間為2小時(shí),反應(yīng)溫度35-40℃,催化劑用量為33.4克(間苯二酚投料量為0.25mol),在最佳反應(yīng)條件下,酰化反應(yīng)的收率在90％以上(文獻(xiàn)81.5％).通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)及彈性實(shí)驗(yàn),確定了環(huán)合反應(yīng)較優(yōu)化的小試條件為:2,4-二羥基苯基芐酮20g,催化劑2.4ml,溶劑異丙醇50ml,反應(yīng)時(shí)間8h,在最佳反應(yīng)條件