MTHFR多態(tài)性與兒童ALL發(fā)病及MTX毒副反應(yīng)的相關(guān)性研究.pdf

1、第一部分【目的】亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahytrofolate reductase,MTHFR)是葉酸代謝關(guān)鍵酶,催化5-10亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸,對(duì)于細(xì)胞內(nèi)DNA甲基化及嘌呤和胸腺嘧啶的合成起著重要的調(diào)節(jié)作用.其基因中兩個(gè)很常見的單核苷酸多態(tài)性(677位C→T突變以及1298位A→C突變)會(huì)使MTHFR酶活性顯著降低.已有一些研究表明這種酶活性降低產(chǎn)生的一系列生物學(xué)效應(yīng)對(duì)白血病的發(fā)生可能有保護(hù)

2、性作用.MTHFR的基因多態(tài)性分布隨種族不同有很大差異,目前尚無(wú)對(duì)中國(guó)漢族兒童的相關(guān)研究.該研究旨在探討中國(guó)漢族兒童MTHFR677C→T及1298A→C突變與急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphocytic leukaemia,ALL)發(fā)病的關(guān)系.【方法】對(duì)51名兒童ALL患者及53名健康兒童,采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)各組MTHFR677C→T及MTHFR1298A→C突變,計(jì)算各組的突變頻率并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.【結(jié)論】MTH

3、FR基因功能多態(tài)性使酶活性降低,改變了細(xì)胞內(nèi)葉酸的代謝狀態(tài),可能對(duì)中國(guó)兒童ALL的發(fā)病起到保護(hù)性作用.第二部分【目的】甲氨喋呤(MTX)是治療兒童ALL的常用藥物,它通過(guò)抗葉酸代謝而抑制DNA的合成,從而達(dá)到抗腫瘤的目的,也因此產(chǎn)生較大的毒副反應(yīng).不同的個(gè)體對(duì)于MTX治療的敏感性及耐受性有很大的差異.推測(cè),細(xì)胞內(nèi)葉酸代謝狀態(tài)的改變可能影響機(jī)體對(duì)MTX治療的敏感性.MTHFR基因多態(tài)性改變可降低酶的活性,改變細(xì)胞內(nèi)活性葉酸成分的分布狀態(tài).

4、近年來(lái),國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)在對(duì)一些疾病使用MTX治療時(shí),具有MTHFR677TT基因型者用藥后的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯增加.為了探討MTHFR677位基因型與MTX毒副反應(yīng)的關(guān)聯(lián),我們對(duì)兒童ALL患者的不同MTHFR677位基因型與大劑量MTX(HD-MTX)化療期間的毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了相關(guān)性分析,以期尋找指導(dǎo)臨床MTX個(gè)體化用藥的遺傳學(xué)標(biāo)記.【方法】觀察42名兒童ALL患者在HD-MTX化療中的毒副反應(yīng),采用PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)各患兒