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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
了解亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)677C>T和1298A>C、胸甘酸合成酶(TS)5’-UTR28bp重復(fù)序列3R/2R和3’-UTR6bp缺失或插入(6bp-/6bp+)、還原性葉酸載體RFC180G>A、氨基咪唑胺甲酰轉(zhuǎn)移酶(ATIC)347C>G單核苷酸多態(tài)性(SNP)在潮汕正常人群和強(qiáng)直性脊柱炎(AnkylosingSpondylitis,AS)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RheumatoidArthritis,RA
2、)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosus,SLE)患者的分布,及其與MTX治療反應(yīng)的關(guān)系。
對(duì)象和方法:
268名潮汕健康人、160例AS、167例RA和48例SLE連續(xù)病例納入研究。用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)TS5'-UTR3R/2R多態(tài)性、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法檢測(cè)MTHFR677C>T、1298A>C、TS3'-UTR6bp-/6bp+、
3、RFC180G>A的多態(tài)性。采用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序的方法檢測(cè)ATIC347C>G多態(tài)性。對(duì)接受MTX治療半年以上的96例RA、78例AS患者進(jìn)行療效分析。接受MTX治療的160例AS、167例RA和48例SLE進(jìn)行MTX不良反應(yīng)分析。
結(jié)果:
MTHFR677T、1298C,TS5’-UTR2R、3’-UTR6bp+,RFC180A和ATIC347G等位基因突變頻率在潮汕正常漢族人群分別為23.3%、27.4%,18
4、.8%、27.6%,50.9%和32.8%;強(qiáng)直性脊柱炎分別為25.0%、23.4%,20.0%、30.3%,49.7%和30.6%;類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分別為25.7%、24.3%,17.1%、26.3%,54.2%和31.7%;系統(tǒng)性紅斑狼瘡分別為27.1%、27.1%,19.8%、27.1%,50.0%和17.7%。各基因型分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。兩性間SNP分布無(wú)顯著差異。
潮汕正常人677T等位基因突
5、變頻率和國(guó)內(nèi)大部分南方漢族和少數(shù)民族接近,但低于北方漢族和少數(shù)民族;1298C等位基因突變頻率高于北方漢族人群,低于南方少數(shù)民族人群;其余四個(gè)位點(diǎn)突變頻率和國(guó)內(nèi)漢族和少數(shù)民族接近。
強(qiáng)直性脊柱炎六個(gè)位點(diǎn)基因型、等位基因、單倍體頻率與正常人群無(wú)顯著差異。性別分層發(fā)現(xiàn),女性攜帶1298AC基因型者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1298AA者的0.298倍(95%CI0.092-0.967)。基因型組合分析顯示,攜帶677CC-1298AC、
6、677CC-1298CC、677CT-1298AA型者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)分別是攜帶677CC-1298AA型者的0.46、0.31和0.48倍。性別分層結(jié)果,男性攜帶這4種基因型組合者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)是野生型組合者的0.50、0.19和0.49倍。其余位點(diǎn)基因型組合在AS和對(duì)照組間無(wú)顯著差異。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎六個(gè)位點(diǎn)基因型、等位基因、單倍體頻率與正常人群也無(wú)顯著差異?;蛐徒M合分析顯示,攜帶677CC-1298AC、677CT-129
7、8AA基因型組合者發(fā)生RA的風(fēng)險(xiǎn)分別是677CC-1298AA者的0.55倍和0.52倍。性別分層結(jié)果,男性攜帶677CT-1298AA者發(fā)生RA的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶677CC-1298AA者的0.17倍;攜帶RFC180GA-ATIC347CC、RFC180GA-ATIC347GC、RFC180AA-ATIC347CC和RFC180AA-ATIC347GC基因型組合者發(fā)生RA的風(fēng)險(xiǎn)分別是RFC180GG-ATIC347CC者的0.12倍、0.
8、25倍、0.21倍和0.20倍。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人中,攜帶ATIC347GC基因型者發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶CC型者的0.52倍(95%CI0.27-0.99),性別分層結(jié)果,女性攜帶ATIC347GC基因型者發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶CC型者的0.40倍(95%CI0.19-0.85)。其余位點(diǎn)突變基因頻率、基因型、單倍體以及基因型組合均和正常人群無(wú)顯著差異。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎單用MTX“治療反應(yīng)好組”攜帶MTHFR129
9、8C突變基因頻率顯著高于“治療反應(yīng)中組”和“無(wú)治療反應(yīng)組”(39.3%vs.16.7%和17.9%)。攜帶MTHFR1298C突變基因者發(fā)生治療反應(yīng)好的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1298A者的3.235倍(95%CI1.065-9.824);發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1298A者的2.511倍(95%CI1.226-5.142)。
強(qiáng)直性脊柱炎病人單用MTX“治療無(wú)反應(yīng)組”攜帶MTHFR677CT基因型頻率顯著高于“治療反應(yīng)中組”(71.4%vs
10、.18.8%,p=0.007)。攜帶MTHFR677CT基因型者發(fā)生治療無(wú)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶677CC基因型者的13.333倍(95%CI2.189-81.228);攜帶677T突變基因者發(fā)生治療無(wú)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶677C者的4.05倍(95%CI1.204-13.619)。攜帶TS6bp+/6bp+基因型者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶6bp-/6bp-者的3.85倍(95%CI1.10-13.53)。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡攜帶MTHFR
11、1298AA者發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1298AC者的12.47倍(95%CI1.44-108.28),攜帶1298A等位基因者發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1298C者的5.38倍(95%CI1.49-19.42),非677C-1298C單倍體攜帶者發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶677C-1298C單倍體者的3.752倍(95%CI1.02-13.8)。攜帶TS3’-UTR6bp-/6bp-者發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶6bp+/6bp-者的9.0倍(95%
12、CI1.03-79.03)。攜帶ATIC347GC者發(fā)生副作用風(fēng)險(xiǎn)是攜帶ATIC347CC者的4.622倍(95%CI1.198-17.834),攜帶ATIC347G等位基因者發(fā)生副作用風(fēng)險(xiǎn)是攜帶ATIC347C等位基因者的3.012倍(95%CI1.015-8.940)。
所有病人中攜帶MTHFR677TT基因型者發(fā)生因MTXADR停藥的風(fēng)險(xiǎn)是677CC基因型的2.57倍(95%CI1.107-5.972)。
結(jié)論
13、:
潮汕漢族正常人677T等位基因突變頻率和國(guó)內(nèi)大部分南方漢族和少數(shù)民族接近,低于北方漢族和少數(shù)民族。1298C等位基因突變頻率高于北方漢族人群,低于南方少數(shù)民族。其余四個(gè)位點(diǎn)SNP在中國(guó)人群相對(duì)穩(wěn)定。MTHFR677C>T和1298A>C、TS5’-UTR3R/2R和3’-UTR6bp-/6bp+、RFC180G>A、ATIC347C>G多態(tài)性與AS、RA、SLE發(fā)病無(wú)顯著相關(guān)。MTHFR1298C突變基因與MTX治療RA反
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