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文檔簡介
1、目的:本研究旨在從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝酶兩方面揭示苦參堿的抗腫瘤機制,并初步討論兩者之間的相關(guān)性。STAT3經(jīng)證實是與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,其在90%的腫瘤細胞中都表現(xiàn)為異常增高。它的激活能夠?qū)е孪掠蔚陌┗蛉鏲-myc,BCL-<,XL>等表達增加,從而導(dǎo)致細胞癌變。本文對苦參堿能否抑制STAT3表達及功能作了研究。而STAT3經(jīng)過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)和藥物代謝酶的表達存在關(guān)聯(lián),本文研究了苦參堿對與腫瘤相關(guān)的藥物代謝酶CYP1A
2、1,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4,UGT1A1,UGT2B,UGT284的表達的影響。并對苦參堿對表達最多的代謝酶CYP3A4的活性影響進行探討。并且初步探討這些酶的表達與STAT3的關(guān)系。 方法:培養(yǎng)HepG2細胞,使用0,0.125,0.25,0.5,1,2mM苦參堿,平行使用0, 6.25,12.5,25,50,100ng/ml IL-6,觀察藥物作用后24h和48h后HepG2細胞中STAT3的mRNA和蛋白
3、表達,藥物作用后12h和24h P-STAT3的蛋白表達。觀察HepG2細胞中CYP1A1,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4,UGT1A1,UGT2B,UGT284的表達,CYP3A4的蛋白表達及活性。mRNA表達使用半定量PCR檢測,測蛋白表達使用western-blot。使用咪噠唑侖做探藥,MS-HPLC檢測咪噠唑侖及其代謝產(chǎn)物1-OH咪噠唑侖,考察CYP3A4的活性。 結(jié)果:苦參堿作用后48h能夠顯著抑制STAT3
4、的表達,2mM苦參堿使mRNA降低30%(P=0.001),蛋白表達降低50%(P=0.016)。而苦參堿對STAT3的激活也有抑制效果,P-STAT3的表達在12h就抑制了70%(P=0.001),不過在24h回落至50%左右(P=0.042)??鄥A對CYP2E1,UGT1A1,UGT2B的表達都有誘導(dǎo)作用。2mM作用后48h,CYP2E1的表達為空白的1.5倍。作用后24h,UGT1A1,UGT2B表達分別為空白的2和2.5倍(P
5、<0.01)。苦參堿對CYP3A4的mRNA抑制在48h達到60%,蛋白表達被抑制80%,而活性更是達到90%以上(P<0.01)。而IL-6對CYP2E1,UGT1A1,UGT2B的作用與苦參堿完全相反,可以抑制它們的表達達到70%左右。IL-6對CYP3A4也是抑制作用,抑制率達到80%。相關(guān)性分析表明,CYP2E1,UGT1A1,UGT2B與STAT3的表達相關(guān)系數(shù)(R<'2>)分別為0.77,0.38,0.43,具有統(tǒng)計學(xué)意義。
6、而與CYP3A4的表達和活性相關(guān)性不大(P>0.05)。 結(jié)論:苦參堿是一種能夠抑制STAT3表達及活性的抗腫瘤藥物。它能夠抑制CYP3A4,誘導(dǎo)UGT1A1,UGT2B的表達,說明苦參堿能夠抑制某些前致癌物的激活,增強細胞的解毒能力,起到保護細胞的作用。STAT3的激活劑IL-6對CYP2E1,UGT1A1,UGT2B的作用與苦參堿恰恰相反,相關(guān)性分析也表明這些酶的表達與STAT3的表達和激活顯著相關(guān)。但是對CYP3A4的調(diào)節(jié)
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