舒必利和氟比洛芬對映體手性拆分方法的研究.pdf

1、苯甲酰胺類抗精神病藥和芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥為臨床應用最廣泛的2類藥物,且大多含有2種或2種以上的對映體,由于它們的對映體在藥理活性及毒性等方面存在顯著差異,直接影響臨床上的治療效果和用藥安全性。迄今為止市場上銷售及臨床應用的這類藥物還大多是其消旋體,現(xiàn)主要是通過化學合成和對消旋體的拆分的方法得到藥物的單一對映體,這對深入研究其對映體藥理、生理及毒理等作用具有重要的意義,也將越來越受到人們的重視。
　　舒必利和氟比洛芬是這2類

2、藥物中最典型的藥物之一,本文以舒必利和氟比洛芬作為研究對象,分別采用分子印跡、雙水相萃取和手性色譜拆分技術(shù),系統(tǒng)地研究舒必利和氟比洛芬對映體的手性拆分方法,考察了手性拆分這2種藥物對映體的影響因素,并探討分子印跡、雙水相萃取和手性色譜拆分的機理,旨在利用不同技術(shù)建立氟比洛芬和舒必利對映體的手性拆分方法,并能應用于這2種藥物對映體的分離和分析中。主要內(nèi)容如下:
　　1、以烯丙基色氨酸為功能單體,采用本體聚合法制備了S-舒必利分子印跡

3、聚合物(MIP),通過對合成制備條件的優(yōu)化,制備了MIP,并對其性能和結(jié)構(gòu)進行了表征。結(jié)果表明,制備MIP最優(yōu)條件為:0.15mmol舒必利和0.60mmol烯丙基色氨酸,溶劑用量為7.5mL乙腈,乙二醇二甲基丙烯酸酯用量為12mmol和60mg偶氮二異丁腈,合成溫度為60℃;靜態(tài)吸附試驗性能測試表明,MIP對S-舒必利有很強的吸附識別能力,印跡因子α為2.34,最大吸附量Qmax為87.12μmol/g;Scatchard分析顯示MI

4、P具有特異性吸附和非特異性吸附的兩類作用位點;紅外光譜分析表明了MIP保留了S-舒必利的分子印跡“空穴”;掃描電鏡和粒徑分析顯示MIP表面具有疏松多孔結(jié)構(gòu),比表面積大,粒徑分布均值為4.856mm。
　　2、根據(jù)舒必利的化學結(jié)構(gòu)單元,以苯磺酰胺、N-甲基苯甲酰胺、苯甲醚和1-甲基吡咯烷作底物探討了MIP識別機理,并研究了MIP對舒必利結(jié)構(gòu)類似物及不同類別結(jié)構(gòu)物質(zhì)的選擇性識別能力。結(jié)果表明:MIP的印跡位點主要在N-甲基吡咯烷烴的胺

5、基和甲氧基上,其他的基團只為印跡提供空間結(jié)構(gòu),而不參與印跡反應的過程中;MIP選擇性吸附結(jié)果顯示MIP對舒必利及其結(jié)構(gòu)類似物具有較高的選擇性,而對不同結(jié)構(gòu)的物質(zhì)如磺胺甲噁唑、對甲苯磺酰胺、對氨基苯磺酰胺等物質(zhì)的無吸附識別能力,表明MIP對舒必利及其結(jié)構(gòu)類似物具有一定的特異性識別能力。
　　3、以合成制備的MIP作為載體,分別應用于固相萃取和緩釋材料試驗,結(jié)果表明S-舒必利MIP作固相萃取填料時,其對舒必利對映體具有一定的拆分能力,

6、S-舒必利對映體的回收率為8.15％;當MIP應用于緩釋材料時,其顯示了一定緩釋性能,當普通舒必利片劑釋放達到90%時,載藥的MIP片劑釋放率僅達到70%,并且其對S-舒必利釋放速率低于R-舒必利,兩者的釋放百分比最大時相差5%,故其有望用于舒必利和S-舒必利的緩釋材料研究中。
　　4、以直鏈淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)(ACMPC)作為手性固定相,采用正相色譜手性拆分方法,研究了舒必利及其類似結(jié)構(gòu)藥物阿米舒必利和莫

7、沙必利色譜分離行為,從熱力學和結(jié)構(gòu)上探討了色譜拆分的機理。結(jié)果表明:以0.1%二乙胺正己烷和0.1%二乙胺乙醇為流動相,其流動相組成、添加劑及柱溫對3種藥物對映體分離影響較大,在ACMPC固定相上色譜保留能力依次為舒必利>阿米舒必利>莫沙必利,且均能實現(xiàn)這3種藥物的對映體的拆分,其色譜峰峰形良好,分離度Rs均大于1.5;通過熱力學分析,在15℃時,這3種藥物對映體的分離均能達到基線分離,舒必利和莫沙必利對映體的手性拆分過程是焓驅(qū)動,而阿

8、米舒必利的拆分過程不僅受焓驅(qū)動控制,還受熵驅(qū)動的影響;在此基礎上建立了這3種藥物的分析測定方法,并成功地應用于這3種藥物片劑及血清樣品中對映體的含量測定,其回收率在87.7%~104.3%之間,RSD在1.8%~2.6%之間。
　　5、采用雙水相萃取技術(shù),以乙醇/硫酸銨雙水相體系作萃取介質(zhì),研究了β-環(huán)糊精類衍生物、L-酒石酸酯類和氨基酸類手性識別萃取劑對氟比洛芬對映體的手性拆分萃取性能的影響,實驗表明L-酒石酸辛酯和L-色氨酸分

9、別在上相和下相能萃取拆分氟比洛芬的2種對映體,在此基礎上用這兩種手性識別萃取劑同時用于雙水相體系中萃取拆分氟比洛芬對映體,考察了影響雙水相手性萃取拆分的萃取實驗條件,結(jié)果表明,萃取拆分的最優(yōu)條件為L-色氨酸:L-酒石酸辛酯(1:2),相比為2:1,pH=4.0,萃取溫度為25℃。在該萃取條件下,氟比洛芬對映體的分離因子α為2.34,e.e%為43.9。采用L-酒石酸辛酯和L-色氨酸2種手性識別萃取劑可分別與氟比洛芬的R型和S型對映體形成