舒必利和氟比洛芬對(duì)映體手性拆分方法的研究.pdf

1、苯甲酰胺類抗精神病藥和芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥為臨床應(yīng)用最廣泛的2類藥物,且大多含有2種或2種以上的對(duì)映體,由于它們的對(duì)映體在藥理活性及毒性等方面存在顯著差異,直接影響臨床上的治療效果和用藥安全性。迄今為止市場(chǎng)上銷售及臨床應(yīng)用的這類藥物還大多是其消旋體,現(xiàn)主要是通過(guò)化學(xué)合成和對(duì)消旋體的拆分的方法得到藥物的單一對(duì)映體,這對(duì)深入研究其對(duì)映體藥理、生理及毒理等作用具有重要的意義,也將越來(lái)越受到人們的重視。
　　舒必利和氟比洛芬是這2類

2、藥物中最典型的藥物之一,本文以舒必利和氟比洛芬作為研究對(duì)象,分別采用分子印跡、雙水相萃取和手性色譜拆分技術(shù),系統(tǒng)地研究舒必利和氟比洛芬對(duì)映體的手性拆分方法,考察了手性拆分這2種藥物對(duì)映體的影響因素,并探討分子印跡、雙水相萃取和手性色譜拆分的機(jī)理,旨在利用不同技術(shù)建立氟比洛芬和舒必利對(duì)映體的手性拆分方法,并能應(yīng)用于這2種藥物對(duì)映體的分離和分析中。主要內(nèi)容如下:
　　1、以烯丙基色氨酸為功能單體,采用本體聚合法制備了S-舒必利分子印跡

3、聚合物(MIP),通過(guò)對(duì)合成制備條件的優(yōu)化,制備了MIP,并對(duì)其性能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。結(jié)果表明,制備MIP最優(yōu)條件為:0.15mmol舒必利和0.60mmol烯丙基色氨酸,溶劑用量為7.5mL乙腈,乙二醇二甲基丙烯酸酯用量為12mmol和60mg偶氮二異丁腈,合成溫度為60℃;靜態(tài)吸附試驗(yàn)性能測(cè)試表明,MIP對(duì)S-舒必利有很強(qiáng)的吸附識(shí)別能力,印跡因子α為2.34,最大吸附量Qmax為87.12μmol/g;Scatchard分析顯示MI

4、P具有特異性吸附和非特異性吸附的兩類作用位點(diǎn);紅外光譜分析表明了MIP保留了S-舒必利的分子印跡“空穴”;掃描電鏡和粒徑分析顯示MIP表面具有疏松多孔結(jié)構(gòu),比表面積大,粒徑分布均值為4.856mm。
　　2、根據(jù)舒必利的化學(xué)結(jié)構(gòu)單元,以苯磺酰胺、N-甲基苯甲酰胺、苯甲醚和1-甲基吡咯烷作底物探討了MIP識(shí)別機(jī)理,并研究了MIP對(duì)舒必利結(jié)構(gòu)類似物及不同類別結(jié)構(gòu)物質(zhì)的選擇性識(shí)別能力。結(jié)果表明:MIP的印跡位點(diǎn)主要在N-甲基吡咯烷烴的胺

5、基和甲氧基上,其他的基團(tuán)只為印跡提供空間結(jié)構(gòu),而不參與印跡反應(yīng)的過(guò)程中;MIP選擇性吸附結(jié)果顯示MIP對(duì)舒必利及其結(jié)構(gòu)類似物具有較高的選擇性,而對(duì)不同結(jié)構(gòu)的物質(zhì)如磺胺甲噁唑、對(duì)甲苯磺酰胺、對(duì)氨基苯磺酰胺等物質(zhì)的無(wú)吸附識(shí)別能力,表明MIP對(duì)舒必利及其結(jié)構(gòu)類似物具有一定的特異性識(shí)別能力。
　　3、以合成制備的MIP作為載體,分別應(yīng)用于固相萃取和緩釋材料試驗(yàn),結(jié)果表明S-舒必利MIP作固相萃取填料時(shí),其對(duì)舒必利對(duì)映體具有一定的拆分能力,

6、S-舒必利對(duì)映體的回收率為8.15％;當(dāng)MIP應(yīng)用于緩釋材料時(shí),其顯示了一定緩釋性能,當(dāng)普通舒必利片劑釋放達(dá)到90%時(shí),載藥的MIP片劑釋放率僅達(dá)到70%,并且其對(duì)S-舒必利釋放速率低于R-舒必利,兩者的釋放百分比最大時(shí)相差5%,故其有望用于舒必利和S-舒必利的緩釋材料研究中。
　　4、以直鏈淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)(ACMPC)作為手性固定相,采用正相色譜手性拆分方法,研究了舒必利及其類似結(jié)構(gòu)藥物阿米舒必利和莫

7、沙必利色譜分離行為,從熱力學(xué)和結(jié)構(gòu)上探討了色譜拆分的機(jī)理。結(jié)果表明:以0.1%二乙胺正己烷和0.1%二乙胺乙醇為流動(dòng)相,其流動(dòng)相組成、添加劑及柱溫對(duì)3種藥物對(duì)映體分離影響較大,在ACMPC固定相上色譜保留能力依次為舒必利>阿米舒必利>莫沙必利,且均能實(shí)現(xiàn)這3種藥物的對(duì)映體的拆分,其色譜峰峰形良好,分離度Rs均大于1.5;通過(guò)熱力學(xué)分析,在15℃時(shí),這3種藥物對(duì)映體的分離均能達(dá)到基線分離,舒必利和莫沙必利對(duì)映體的手性拆分過(guò)程是焓驅(qū)動(dòng),而阿

8、米舒必利的拆分過(guò)程不僅受焓驅(qū)動(dòng)控制,還受熵驅(qū)動(dòng)的影響;在此基礎(chǔ)上建立了這3種藥物的分析測(cè)定方法,并成功地應(yīng)用于這3種藥物片劑及血清樣品中對(duì)映體的含量測(cè)定,其回收率在87.7%~104.3%之間,RSD在1.8%~2.6%之間。
　　5、采用雙水相萃取技術(shù),以乙醇/硫酸銨雙水相體系作萃取介質(zhì),研究了β-環(huán)糊精類衍生物、L-酒石酸酯類和氨基酸類手性識(shí)別萃取劑對(duì)氟比洛芬對(duì)映體的手性拆分萃取性能的影響,實(shí)驗(yàn)表明L-酒石酸辛酯和L-色氨酸分

9、別在上相和下相能萃取拆分氟比洛芬的2種對(duì)映體,在此基礎(chǔ)上用這兩種手性識(shí)別萃取劑同時(shí)用于雙水相體系中萃取拆分氟比洛芬對(duì)映體,考察了影響雙水相手性萃取拆分的萃取實(shí)驗(yàn)條件,結(jié)果表明,萃取拆分的最優(yōu)條件為L(zhǎng)-色氨酸:L-酒石酸辛酯(1:2),相比為2:1,pH=4.0,萃取溫度為25℃。在該萃取條件下,氟比洛芬對(duì)映體的分離因子α為2.34,e.e%為43.9。采用L-酒石酸辛酯和L-色氨酸2種手性識(shí)別萃取劑可分別與氟比洛芬的R型和S型對(duì)映體形成