作用于酪氨酸激酶的抗腫瘤小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，目前腫瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的外科治療、內(nèi)科治療、放射治療及免疫治療。當(dāng)今，臨床用于內(nèi)科治療的藥物大部分是細(xì)胞毒藥物，這些藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞沒有選擇性，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，嚴(yán)重影響它們的應(yīng)用及臨床療效。隨著分子腫瘤學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等研究的發(fā)展，腫瘤發(fā)病機(jī)制得到進(jìn)一步闡明。許多原癌基因表達(dá)產(chǎn)物都有蛋白激酶活性，而調(diào)節(jié)這些蛋白激酶的活性可以影響磷酸化和去磷酸化的平衡，起到調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)的作用，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)著細(xì)胞

2、生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡和衰老等細(xì)胞重大生命活動(dòng)，因而蛋白激酶(protein tyrosine kinases，PTK)被作為新型抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)，用于調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，最終改變細(xì)胞的生命活動(dòng)。其中以蛋白酪氨酸激酶(Tyrosine kinases,TK)為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究取得成果最為顯著。蛋白酪氨酸激酶分為受體型酪氨酸激酶和非受體型酪氨酸激酶兩種，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor recepto

3、r，EGFR)是受體型酪氨酸激酶的一種亞型。EGFR過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞接受細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)的某些基因表達(dá)，加速細(xì)胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉(zhuǎn)移因子，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，抑制EGFR的過表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的生成。靶向EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑只作用于過度表達(dá)激酶的病變細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞沒有影響，因而不產(chǎn)生全身性毒副作用，在治療癌癥方面具有很大的潛力。靶向EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑Gefitinib和Erloti

4、nib等的上市，進(jìn)一步證明了EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑在治療癌癥方面的作用。Bcr/Abl融合蛋白屬于非受體型酪氨酸激酶，它的異?；钚远嘁娪诎籽〉妊盒约膊?，以它為靶點(diǎn)的Imatinib在臨床被用于治療慢性髓性白血病取得巨大成功。 本論文綜述了EGFR及Bcr/Abl酪氨酸激酶及其小分子抑制劑的研究進(jìn)展，歸納了4-苯胺基喹唑啉類酪氨酸激酶小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，汲取已知有效藥物的結(jié)構(gòu)特征，進(jìn)行基于酪氨酸激酶小分子抑制劑的設(shè)

5、計(jì)、合成、生物活性及構(gòu)效關(guān)系研究，期望通過合理藥物設(shè)計(jì)得到活性強(qiáng)、選擇性高的酪氨酸激酶抑制劑，為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及抗腫瘤藥物研究提供依據(jù)。 基于構(gòu)效關(guān)系分析，運(yùn)用生物電子等排和構(gòu)象限制等原理，以Gefitinib為先導(dǎo)化合物，在喹唑啉環(huán)的4位以芳香性五元雜環(huán)或苯并五元雜環(huán)替代苯胺基，并參照喹唑啉酮類生物堿的結(jié)構(gòu)特征，將4-苯氨基喹唑啉的苯胺環(huán)與喹唑啉環(huán)的N3以羰基連接，使其成為苯基取代喹唑啉的構(gòu)象限制異構(gòu)體，設(shè)計(jì)并合成7個(gè)系列6

6、2個(gè)新化合物，其中含噻吩并嘧啶酮的新型四環(huán)體系為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新型環(huán)系，并對(duì)該新型四環(huán)體系在酸性及堿性條件下反應(yīng)特性進(jìn)行了初步探討，合成的目標(biāo)化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)構(gòu)經(jīng)<'1>H-NMR、<'13>C-NMR、MS、IR及EA確證。同時(shí)對(duì)已上市的Gefitinib、Erlotinib及Imatinib的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，使適合工業(yè)化生產(chǎn)。 對(duì)44個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行了抑制HepG2、A549及MGC-803腫瘤細(xì)胞株細(xì)胞增殖作用

7、的研究，并對(duì)初篩有抑瘤活性的22個(gè)化合物進(jìn)行抑制酪氨酸激酶活性研究，以考察目標(biāo)化合物的藥理活性，檢驗(yàn)設(shè)計(jì)思想的合理性。研究4-氨基喹唑啉化合物的構(gòu)象對(duì)其激酶抑制活性及選擇性的影響，借此考察喹唑啉酮類生物堿抗腫瘤活性是否與抑制酪氨酸激酶活性有關(guān)，以探討喹唑啉酮生物堿抗腫瘤活性的作用機(jī)制。結(jié)果表明，有22個(gè)化合物能夠抑制腫瘤細(xì)胞株的增殖，體外顯示良好的生物抑瘤作用，與陽性對(duì)照藥Gefitinib和Erlotinib活性相當(dāng)，甚至超過陽性對(duì)照