多芳類HGF-c-met酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成與活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病,其發(fā)病率逐年升高,因此抗腫瘤藥物的研究一直被全世界所密切關(guān)注。近年來,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對發(fā)病機(jī)制從細(xì)胞水平、分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識,以腫瘤發(fā)生發(fā)展信號通路中的關(guān)鍵酶為靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)高效低毒的抗癌藥物已經(jīng)成為重要的研究方向。分子靶向治療是通過靶向于特異性通路的治療策略,可有效阻止腫瘤細(xì)胞的生長并降低對正常細(xì)胞的毒性。
　　蛋白酪氨酸激酶(PTK)與腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的密切關(guān)系,被廣泛地作為抗腫瘤藥物的

2、靶點(diǎn)。在各種受體酪氨酸激酶中,肝細(xì)胞生長因子受體(c-met)對促進(jìn)細(xì)胞生長、降低細(xì)胞凋亡、改變細(xì)胞骨架功能、增加轉(zhuǎn)移和其他生物學(xué)改變起關(guān)鍵作用。因此,靶向于HGF/c-met通路可改善依賴c-met的腫瘤的治療。
　　本文根據(jù)小分子c-met抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)合成了16個(gè)多芳類的新化合物,并對其進(jìn)行了初步的活性篩選。主要研究工作及結(jié)果如下:
　　1、總結(jié)小分子c-met抑制劑的構(gòu)效特點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了16個(gè)以二苯醚為母核的

3、新化合物。以二苯醚結(jié)構(gòu)為母核,在醚鍵的間位或者對位以亞甲基形式連接不同的五元環(huán),期望含有該結(jié)構(gòu)的化合物在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)將有鎮(zhèn)痛作用。在醚鍵的另一苯環(huán)的對位上通過氨基成酰胺接不同的側(cè)鏈,以求獲得較好的活性。
　　2、對合成的16個(gè)化合物進(jìn)行c-met激酶抑制活性評價(jià),在10μM濃度下,將所合成的化合物與陽性藥物XL880進(jìn)行了c-met抑制活性的對比,大部分化合物在10μM的濃度下對c-met都有一定的抑制作用。其中,抑制率在3

4、0％以上的有2個(gè)化合物:T05和T13;抑制率在20%-30%的有5個(gè)化合物:T08,T11,T12,T14,T16;抑制率在10%-20%的有4個(gè)化合物:T01,T06,T10,T15;抑制率在0-10%的有5個(gè)化合物:T02,T03,T04,T07,T09。
　　3、對構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步分析。對于多芳類化合物,引入不同的?；鶄?cè)鏈有不同的抑制活性。含有脲基取代的化合物均有較好的抑制率,其活性優(yōu)于含環(huán)丙基二酰胺取代的化合物。在含環(huán)