PK-PD參數(shù)預(yù)測金黃色葡萄球菌感染的療效和抑制細(xì)菌耐藥突變的系列研究.pdf

1、[目的]研究利奈唑胺與萬古霉素對(duì)北京地區(qū)MRSA臨床分離菌株的MIC和MPC，比較MIC和MPC的相關(guān)性；在MIC基礎(chǔ)上應(yīng)用Monte-Carlo模擬進(jìn)行PK/PD研究，比較利奈唑胺、萬古霉素達(dá)到目標(biāo)療效的概率。通過對(duì)國內(nèi)外、利奈唑胺和萬古霉素對(duì)革蘭陽性茵感染的RCT進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬古霉素對(duì)革蘭陽性菌感染的臨床療效和安全性。針對(duì)目前耐藥現(xiàn)狀，在預(yù)測臨床療效的PK/PD參數(shù)折點(diǎn)的基礎(chǔ)上，通過體外藥效學(xué)模型初步探討預(yù)測

2、抑制細(xì)菌耐藥突變的PK/PD參數(shù)折點(diǎn)。
　　 [方法](1)對(duì)北京地區(qū)三家醫(yī)院分離的111株MRSA臨床分離菌株，采用瓊脂平皿二倍稀釋法測定其對(duì)萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物的MIC、MPC。對(duì)111株MRSA臨床分離菌株，應(yīng)用10000例病人Monte-Carlo模擬計(jì)算萬古霉素和利奈唑胺的AUC/MIC分布，模擬不同MIC值時(shí)利奈唑胺、萬古霉素的達(dá)到目標(biāo)折點(diǎn)參數(shù)的概率。對(duì)發(fā)表時(shí)間至2009年3月的利奈唑胺和萬古霉素治療格蘭陽性

3、菌感染的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，采用RevMan4.2軟件包比較利奈唑胺和萬古霉素對(duì)革蘭陽性菌感染的療效和安全性。(2)建立體外藥效學(xué)模型，受試菌S.aureus RN450，RN450-A1和99對(duì)左氧沙星的MPC/MIC不同(分別為32，64和8)，左氧沙星為每日一次給藥連續(xù)給藥3日。對(duì)每一種受試菌，模擬三個(gè)不同的AUC24/MIC，使左氧沙星的藥物濃度在大部分給藥時(shí)間落在MSW中，在大部分給藥間隔在MSW上。對(duì)體外藥效學(xué)模型

4、中篩選出對(duì)左氧沙星耐藥的細(xì)菌測定MIC觀察耐藥變遷，通過PCR擴(kuò)增耐藥靶位基因gyrA和grlA，檢測其耐藥突變位點(diǎn)，比較不同PK/PD參數(shù)與細(xì)菌耐藥突變發(fā)生的相關(guān)性。
　　 [結(jié)果](1)111株MRSA臨床分離菌株除對(duì)萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素100％敏感外，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率在90％以上。利奈唑胺、萬古霉素對(duì)35株MRSA臨床分離菌株的MPC與MIC的相關(guān)性很差。利奈唑胺的血漿峰濃度低于MPC，藥物在整個(gè)給藥間隔落在

5、MSW中，而萬古霉素的血漿峰濃度是MPC的6倍。應(yīng)用10000例病人的Monte-Carlo模擬，當(dāng)MIC≤1ug/ml時(shí)，利奈唑胺、萬古霉素的臨床療效達(dá)標(biāo)概率為90％以上。隨著MIC的增加，藥物的達(dá)標(biāo)概率逐漸降低，當(dāng)MIC>2ug/ml時(shí)，利奈唑胺的達(dá)標(biāo)概率均低于200；當(dāng)MIC=1.5ug/ml，青年人群中萬古霉素的達(dá)標(biāo)概率僅為11.6％，老年人群中萬古霉素的達(dá)標(biāo)概率僅為99.1％。對(duì)截止2009年3月的所有關(guān)于利奈唑胺和萬古霉素治

6、療革蘭陽性菌感染的10篇RCT研究的Meta分析顯示，利奈唑胺治療皮膚軟組織感染的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素；利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染的細(xì)菌清除率顯著優(yōu)于萬古霉素特別是對(duì)金黃色葡萄球菌的清除率顯著優(yōu)于萬古霉素；利奈唑胺與萬古霉素的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。(2)體外藥效學(xué)模型中三株受試菌RN450，RN450-A1和99的MPC/MIC分別為24、64、8。對(duì)RN450，AUC為23、43時(shí)體外藥效學(xué)體系中總細(xì)菌的數(shù)量先在給藥后降低后又恢復(fù)

7、生長，而其中耐藥菌的數(shù)量逐漸增加，在72h后體系中的敏感細(xì)菌被清除，細(xì)菌已經(jīng)基本為耐藥菌，72h體系中的細(xì)菌的MIC(MICf)較初始MIC增加(MICi)，MICf/MICi為4-8；當(dāng)AUC分別為76時(shí)，體外藥效學(xué)體系中敏感菌和耐藥菌數(shù)量均降低，72h時(shí)已觀察不到耐藥菌的生長，72h體系中的細(xì)菌的MIC與初始MIC沒有變化。RN450-A1和99不同AUC時(shí)可以得出類似的結(jié)論，RN450-A1的MICf/MICi為32，SA99的M

8、ICf/MICi為4。體外藥效學(xué)體系中耐藥突變菌的靶位變異位點(diǎn)為grlA基因的Glu84→Lys或Ser80→Phe位點(diǎn)突變。Cmax/MIC和AUC/MIC與細(xì)菌耐藥突變沒有相關(guān)性，Cmax/MPC和AUC/MPC能準(zhǔn)確的細(xì)菌耐藥。
　　 [結(jié)論]萬古霉素、利奈唑胺對(duì)北京地區(qū)三家醫(yī)院分離的111株MRSA均敏感。當(dāng)MIC≤1ug/ml時(shí)利奈唑胺、萬古霉素的療效達(dá)標(biāo)概率均為90％以上；當(dāng)MIC>2ug/ml時(shí)，利奈唑胺、萬古霉素