辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用的時(shí)效及量效關(guān)系探討.pdf

1、背景及目的:血管內(nèi)皮是具有產(chǎn)生和分泌幾十種生物活性物質(zhì)的重要內(nèi)分泌和旁分泌器官，對(duì)血管正常功能具有重要的保護(hù)作用。當(dāng)血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，血管收縮因子內(nèi)皮素(endothelin ET)等異常或過(guò)多地釋放，內(nèi)皮源性血管舒張因子一氧化氮(nitric oxide NO)合成、釋放和活性受損，導(dǎo)致NO和內(nèi)皮素-1(ET-1)的動(dòng)態(tài)失衡，進(jìn)一步加重內(nèi)皮損傷。研究顯示，外周動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能損害是全身動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志，這種早期內(nèi)皮依賴(lài)性

2、舒張功能損害與以后形成的動(dòng)脈粥樣硬化形態(tài)學(xué)異常有時(shí)間、空間上的相關(guān)性。目前己知，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)患者不穩(wěn)定斑塊的形成與其血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，肱動(dòng)脈的血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能作為反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的“窗口”作用已得到證實(shí)。因此，采用超聲法檢測(cè)肱動(dòng)脈的血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能(flow-mediated vasodilation FMD)及血ET、NO水平評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能獲得廣泛公認(rèn)和應(yīng)用

3、。血管內(nèi)皮是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展或危險(xiǎn)因素作用的重要靶器官，改善血管內(nèi)皮功能已成為治療心血管疾病的重要靶點(diǎn)之一。他汀類(lèi)藥物是目前對(duì)血管內(nèi)皮功能具有保護(hù)作用獲得證據(jù)最多的藥物，且與其的臨床受益具有因果關(guān)系。國(guó)外資料顯示強(qiáng)效降脂比標(biāo)準(zhǔn)降脂更能使冠心病高?；颊呤芤?，然而，國(guó)內(nèi)醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)用他汀類(lèi)藥物時(shí)，由于顧及費(fèi)用及安全性問(wèn)題，普遍采用的是中小劑量。本研究著重了觀察辛伐他汀降脂及血管內(nèi)皮保護(hù)作用的時(shí)效和量效關(guān)系，旨在探討中小劑量是否也

4、具有良好的降脂療效及血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用，為尋求在我國(guó)的急性冠脈綜合征患者中他汀類(lèi)藥物應(yīng)用的最佳策略。 方法:選擇我院2005年1月至2006年3月間符合急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的85例患者入選ACS組，其中男55例，女40例，平均年齡62.5±7.0歲。排除發(fā)病前2周內(nèi)服用他汀類(lèi)藥物、嚴(yán)重肝腎疾病及其他器官功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、肌病/肌炎進(jìn)展期、甲狀腺疾病、他汀類(lèi)藥物過(guò)敏的患者。另選擇同期體檢的健康人17例作為健康

5、對(duì)照組(健康組)。ACS組采用隨機(jī)、單盲、對(duì)照、自身配對(duì)設(shè)計(jì)的研究方法，患者分組如下：常規(guī)治療組(常規(guī)組)20例，僅給予常規(guī)及飲食治療，不使用任何他汀類(lèi)藥物；辛伐他汀20mg/日組(20mg組)23例，辛伐他汀40mg/日組(40mg組)21例，辛伐他汀80mg/日組(80mg組)21例，分別在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀片20mg、40mg、80mg，每晚睡前服用；所有病人入選后24小時(shí)內(nèi)獲取血標(biāo)本測(cè)定總膽固醇(total choles

6、terol TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol LDL-C)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)，并行高分辨率超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈的血管內(nèi)皮舒張功能，包括血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能測(cè)定(FMD)和非血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能測(cè)定(NMD)，然后開(kāi)始服用辛伐他汀，服藥8周后停藥，并觀察2周。入選后第2周、4周、8周、10周復(fù)測(cè)TC、LDL-C、肝腎功能及肌酸肌酶，入選后第4周、8周、

7、10周復(fù)測(cè)ET-1、NO、FMD、NMD。每次隨訪詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者服藥情況及是否有新癥狀的出現(xiàn)、新治療的應(yīng)用，并準(zhǔn)確記錄隨訪情況。 結(jié)果:ACS各亞組臨床基線及用藥情況相似(P>0.05)，而且各指標(biāo)基線水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。與健康組相比，ACS組TC、LDL-C、ET-1明顯升高(健康組4.69±0.89、2.57±0.59、2.88±1.45和ACS組6.20±1.04、3.42±0.67、5.72±

8、1.77， P<0.05)，F(xiàn)MD、NMD、NP明顯降低(健康組12.08±4.89、18.68±3.60、72.36±15.71和ACS組5.32±3.74、14.97±2.96、55.00±12.93，P<0.05)； ACS各亞組與治療前及常規(guī)治療相比，不同劑量不同時(shí)段辛伐他汀均具有明顯降低TC、LDL-C、ET-1及升高NO、FMD的作用，4周時(shí)效果已相當(dāng)顯著(P<0.05)，尤以40mg組及80mg組為甚，8周時(shí)進(jìn)一步改善(P

9、<0.001)。4周時(shí)各組與治療前比較ET-1變化，20mg組5.36±1.31和4.70±0.99(P<0.05)、40mg組5.88±1.24和4.30±1.11(P<0.01)、80mg組5.87±1.36和3.87±0.72(P<0.001)；4周時(shí)各組與治療前比較NO變化，20mg組58.18±13.13和70.16±13.01(P<0.05)、 40mg組57.71±13.51和73.28±13.91(P<0.01)、80m

10、g組52.26±15.14和81.20±13.74(P<0.001)；4周時(shí)各組與治療前比較FMD變化，20mg組5.56±0.94和8.70±1.36(P<0.05)、40mg組5.29±0.91和9.24±1.47(P<0.001)、80mg組4.95±1.08和10.33±2.20(P<0.001)。8周時(shí)各組與治療前比較ET-1變化，20mg組5.36±1.31和4.29±0.85(P<0.001)、40mg組5.88±1.24

11、和3.88±1.04(P<0.001)、80mg組5.87±1.36和3.68±1.15(P<0.001)；8周時(shí)各組與治療前比較NO變化，20mg組58.18±13.13和75.18±12.16(P<0.001)、40mg組57.71±13.51和84.38±19.40(P<0.001)、80mg組52.26±15.14和88.39±11.87(P<0.001)：8周時(shí)各組與治療前比較FMD變化，20mg組5.56±0.94和10.4

12、4±1.45(P<0.05)、40mg組5.29±0.91和12.12±1.78(P<0.001)、80mg組4.95±1.08和12.73±2.86(P<0.001)。組間比較，上述作用最佳者80mg組，40mg組次之，20mg組再次之，但8周時(shí)20mg組、40mg組與80mg組的差距較4周時(shí)明顯縮?。煌Ｋ?周，各指標(biāo)均有所恢復(fù)，但與治療前相比，80mg組尚存降低TC、LDL-C、ET-1的作用(P≤0.05)，三種劑量組升高NO、F

13、MD的作用仍可見(jiàn)(P<0.05)；常規(guī)組治療前后相比，治療后可見(jiàn)ET-1輕度降低(P>0.05)，NO升高(P<0.05)，可見(jiàn)于各時(shí)段，F(xiàn)MD升高，8N達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。組內(nèi)及組間比較均顯示辛伐他汀對(duì)NMD作用甚微(P>0.05)。平均隨訪68±5天，共有10例發(fā)生心血管事件，其中常規(guī)組1例AMI患者再次血運(yùn)重建，常規(guī)組及20mg組各1例分別于發(fā)病后15天、21天猝死，常規(guī)組、20mg組、40mg組、80mg組分別2例、2

14、例、2例、1例心絞痛復(fù)發(fā)。發(fā)生不良反應(yīng)共12例，肝酶升高7例，胃腸道不適4例，關(guān)節(jié)痛1例，80mg組有2例退出研究(1例關(guān)節(jié)痛，1例肝酶升高超過(guò)5倍)，常規(guī)組、20mg組、40mg組、80mg組影響隨訪及需要藥物干預(yù)的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)分別為5、3、2、2例。 結(jié)論:ACS組TC、LDL-C、ET-1明顯升高，F(xiàn)MD、NMD、NO明顯降低，辛伐他汀顯示了良好的調(diào)脂療效及血管內(nèi)皮保護(hù)作用，而且這些作用用藥初期存在時(shí)間一劑量依賴(lài)關(guān)系，