外周血血管內(nèi)皮生長因子對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的預(yù)測價(jià)值.pdf

1、目的：表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal Growth FactorReceptor-Tyrosine Kinase Inhibitor,EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼近年來用于晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)的治療，在部分患者取得了較好的療效。由于EGFR-TKIs費(fèi)用昂貴且僅有部分患者能從治療中獲益，亟需尋找可靠的標(biāo)記物來預(yù)測EGFR-TKI的療效，以篩選治療敏

2、感人群?，F(xiàn)有研究證實(shí)EGFR基因突變與EFGR-TKIs治療療效顯著相關(guān)，存在EGFR突變的患者往往預(yù)示著EGFR-TKIs治療有效。但并不是所有突變的患者都能從EGFR-TKIs治療中獲益，也有部分突變陰性的患者接受EGFR-TKIs治療有較好的療效。這些現(xiàn)象提示除了EGFR突變之外，可能還存在其他影響EGFR-TKIs療效的因素。最近的研究結(jié)果顯示：外周血血管內(nèi)皮生長因子(VascularEndothelial Growth Fac

3、tor,VEGF)水平的降低對EGFR單克隆抗體(愛必妥)聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效有預(yù)測作用。我們的研究目的是為了探索VEGF對EGFR-TKIs治療晚期NSCLC的療效的預(yù)測價(jià)值。
　　 方法：收集2003年12月-2009年8月中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科吉非替尼或厄洛替尼治療前、后的晚期NSCLC患者的血標(biāo)本65例。運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)進(jìn)行

4、外周血VEGF水平檢測。運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-Time PCR)結(jié)合TaqMan-MGB探針的方法和Scorpions擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(Scorpions-ARMS)進(jìn)行外周血和組織EGFR突變檢測。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對EGFR-TKIs的療效進(jìn)行評價(jià)。
　　 結(jié)果：EGFR基因突變患者EGFR-TKIs治療的客觀有效率較野生型組顯著提高(63.6％vs20.9％，P=0.001)，中位無進(jìn)展生存期也顯著延長，分別

5、為14.0個(gè)月和3.0個(gè)月(P=0.021)。Real-Time PCR結(jié)合TaqMan-MGB探針法區(qū)分出的突變組患者并未能顯示出在療效(P=0.21)或無進(jìn)展生存時(shí)間(Progression Free Survival，PFS)(P=0.99)方面的優(yōu)勢。而Scorpions-ARMS法分出的突變組患者較野生型組患者療效顯著增加(77.8％vs24.0％，P=0.01)，PFS顯著延長(16.3個(gè)月vs3.0個(gè)月，P=0.04)。平

6、均的外周血VEGF濃度在EGFR-TKIs治療前(D0)和服藥第30天(D30)分別為308.27±437.99 pg/mL和368.21±436.81 pg/mL(P=0.58)。有效和未取得緩解的患者無論是D0(P=0.98)還是D30(P=0.84)的血漿VEGF濃度均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在服藥前、后VEGF濃度是否降低也與療效無關(guān)(P=0.63)。在針對是否存在EGFR基因突變的亞組分析中，仍得出一致的結(jié)論。COX多因素生存分析顯示

7、，EGFR是否存在突變(P=0.004)和D30的VEGF濃度(P=0.025)是無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。全組患者的中位生存時(shí)間為17.3個(gè)月。EGFR基因突變患者較無突變患者總生存期顯著延長，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.309)，多因素分析未能顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響生存的預(yù)后因素。
　　 結(jié)論：Scorpions-ARMS法比實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)合TaqMan-MGB探針法在檢測EGFR基因突變方面特異性更佳。EGFR-T