微生物來(lái)源的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑的研究.pdf

1、腫瘤是一種超常生長(zhǎng)的組織其發(fā)展及轉(zhuǎn)移受到多種因素的影響,其中腫瘤血管生成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有重要意義,這是由Judah Folkman在1971年提出的理論。血管生成(angiogenesis)是指毛細(xì)血管從已構(gòu)建的血管網(wǎng)中以出芽方式新生的過(guò)程,它方便腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸及代謝物的排出。無(wú)論種類(lèi)和來(lái)源缺乏芽生毛細(xì)血管的血液供應(yīng),實(shí)體瘤的增長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)1mm3。隨著幾種以血管生成因子作為靶點(diǎn)的藥物的出現(xiàn)(貝伐單抗,蘇尼替尼,索拉菲尼等)驗(yàn)證

2、了Folkman關(guān)于針對(duì)血管部分的特異性血管發(fā)生抑制劑能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的推測(cè)是正確的。
　　 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)作為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂原,除直接參與了血管形成的過(guò)程,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖分裂促使新生血管形成,同時(shí)還有效地提高血管通透性。VEGF作為一個(gè)有效的多功能細(xì)胞因子是誘導(dǎo)腫瘤新血管形成的一個(gè)關(guān)鍵因子；它還能幫助維持不成熟的血管系統(tǒng)的活性,

3、并誘導(dǎo)增加細(xì)胞存活的抗凋亡蛋白-Bcl-2和A1的表達(dá)；此外,VEGF蛋白也能調(diào)控造血干細(xì)胞的存活并和KDR結(jié)合,該結(jié)合體產(chǎn)生一個(gè)有效的內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)答,直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,從而誘導(dǎo)血管形成。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在許多實(shí)體瘤中,VEGF的表達(dá)明顯升高,證明VEGF的過(guò)度表達(dá)同腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增加和不同癌癥中的預(yù)后不良有密切關(guān)系。VEGF的功能是通過(guò)其特異性受體來(lái)發(fā)揮作用的,VEGFs受體家族有三種分別為 VEGFR-1(Flt-1),VGFR-2

4、(KDR/Flk-1)和 VEGFR-3(Flt-4)。其中VEGFR2(KDR/Flk-1)在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及分化反應(yīng)中最為重要,是內(nèi)皮細(xì)胞VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的主要執(zhí)行者,因而以KDR為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)和篩選是開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的一個(gè)重要方法。
　　 本研究采用本所生物工程研究室的以純化的KDR-CD蛋白為靶位,建立的KDR酪氨酸激酶的抑制劑篩選模型,我們分別對(duì)陽(yáng)性菌株鏈霉菌2580、2754的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了研究。運(yùn)用多種色譜光譜