酪氨酸激酶表皮生長因子受體抑制劑的生物活性的構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、表皮生長因子受體作為抗癌靶向藥物設(shè)計的重要靶標(biāo)之一，目前已經(jīng)成為抗癌藥物設(shè)計的一大焦點。本課題利用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機和多元線性回歸等機器學(xué)習(xí)算法，以及化合物相似性比較的方法，對表皮生長因子受體抑制劑生物活性的構(gòu)效關(guān)系進行研究。本論文研究內(nèi)容可分為以下三部分:
　　第一部分，利用自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機兩種方法，對表皮生長因子受體抑制劑和非抑制劑進行定性分類研究。收集了1248個抑制劑分子和3093個非抑制劑分子，基于隨機

2、分類原則將數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集和測試集;計算每個化合物的ADRIANA.Code結(jié)構(gòu)參數(shù)，利用相關(guān)性分析選擇了13個與活性相關(guān)性較高的結(jié)構(gòu)參數(shù)，建立分類模型。在自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和支持向量機模型中，訓(xùn)練集和測試集的模型正確率分別為98.48％、96.33％和99.45％、97.58％。此外，還研究分析抑制劑的結(jié)構(gòu)特征與分子生物活性之間的內(nèi)在關(guān)系。
　　第二部分，是利用多元線性回歸和支持向量機兩種方法，對表皮生長因子受體抑制劑的生物活性進

3、行定量預(yù)測研究。依據(jù)化合物生物活性的測定方法，抑制劑化合物被歸為兩大類:基于熒光檢測測定生物活性的化合物數(shù)據(jù)集（包括793個化合物）和基于放射性元素檢測生物活性的化合物數(shù)據(jù)集（包括819個化合物）。針對每一個數(shù)據(jù)集分別用隨機和自組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)兩種方法分訓(xùn)練集和測試集。同樣，利用相關(guān)性分析和逐步回歸對結(jié)構(gòu)參數(shù)進行選擇，最后基于選擇的結(jié)構(gòu)參數(shù)建立一系列的活性預(yù)測模型。所有的模型中，訓(xùn)練集的相關(guān)系數(shù)R2均大于0.70，標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于0.71;測

4、試集的相關(guān)系數(shù)R2均大于0.62，標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于0.86。
　　第三部分，以表皮生長因子受體抑制劑為研究對象，進行了化合物二維和三維結(jié)構(gòu)相似性檢索方法的探索。二維相似性研究基于五種fingerprints描述符（包括MACCS、Tree、Path、Circular、Path）和三種相似性計算系數(shù)(Tanimoto、Consine、Euclid)進行，三維相似性研究基于分子的形狀和性質(zhì)特征和Tanimoto相似性系數(shù)進行。此研究旨在