受體蛋白酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長因子受體-2抑制劑的設(shè)計.pdf

1、血管新生是許多生理和病理進(jìn)程發(fā)生的重要機(jī)理。在生物體內(nèi)，血管新生需經(jīng)過多步精細(xì)調(diào)控歷程，現(xiàn)有研究表明血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體蛋白酪氨酸激酶，尤其是血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）所介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路是其中關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)途徑。VEGF/VEGFR-2所介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活和通透性的改變，促進(jìn)血管的新生。研發(fā)VEGFR-2抑制劑分子以達(dá)到阻礙血管新生的療效，已經(jīng)成為了現(xiàn)代治療腫瘤等疾病

2、的重要策略。
　　 本文采用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法研究了新型的苯并咪唑類血管內(nèi)皮生長因子受體-2抑制劑的活性與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，并且提出了化合物的藥效團(tuán)模型和提高化合物抑制活性的結(jié)構(gòu)改造信息。作為VEGFR-2抑制劑的藥物研發(fā)的前期工作，本課題可以為后續(xù)的研究提供一個良好的平臺。本文的主要內(nèi)容包括以下四個方面的：
　　 第一部分是緒論。介紹了血管內(nèi)皮生長因子受體所介導(dǎo)的信號通路及其抑制劑的研究進(jìn)展，此外還概述了計算機(jī)輔助

3、藥物設(shè)計的相關(guān)理念。
　　 第二部分是藥效團(tuán)模型的構(gòu)建。使用距離比較法建立苯并咪唑類抑制劑分子的藥效團(tuán)模型，隨后對于得分最高的藥效團(tuán)模型進(jìn)行了優(yōu)化和驗證。
　　 第三部分是定量構(gòu)效關(guān)系研究。對苯并咪唑類抑制劑分子使用CoMFA和CoMSIA方法進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，并得到了良好預(yù)測能力的模型，為抑制劑的改進(jìn)提供了理論依據(jù)。
　　 第四部分是對新型抑制劑的設(shè)計的概述，提出了新型的1，8-二氮萘類VEGFR-2