辛伐他汀固體分散體的研制和評價.pdf

1、辛伐他汀(SVT)是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和三酰甘油水平。自20世紀(jì)80年代以來廣泛應(yīng)用于冠心病和血脂異常疾病,已經(jīng)成為當(dāng)前最主要的血脂調(diào)節(jié)制劑之一。但SVT水溶性較差并受到腸道及肝臟中的代謝酶細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的代謝和腸道外向轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白P-糖蛋白(P-gp)外排作用,而使口服生物利用度較低(5％)。
　　

2、 固體分散體技術(shù)是將藥物分散在無生理活性或易溶于水的載體中成為高度分散狀態(tài)的固體分散物。固體分散體技術(shù)可作為水難溶性和易水解藥物的載體,提高藥物的溶出度,增加藥物的口服生物利用度。近年來,隨著高分子材料領(lǐng)域的飛速發(fā)展和新型水溶性載體材料的開發(fā),固體分散體技術(shù)越來越受到藥學(xué)研究者的矚目。當(dāng)前許多療效確切的藥物普遍存在水溶性差或首過效應(yīng)明顯,導(dǎo)致口服吸收和生物利用度等方面存在諸多問題,限制了臨床應(yīng)用,這給固體分散體技術(shù)帶來了良好的應(yīng)用開發(fā)

3、前景。
　　 本文針對SVT的性質(zhì)和固體分散體的特點,制備了SVT固體分散體,對于提高其生物利用度,降低用藥劑量,具有較大的臨床意義。
　　 本文首先建立了準(zhǔn)確、靈敏、快速測定體外SVT含量的HPLC-UV法,及體內(nèi)SVT含量的LC-MS法,并對方法進(jìn)行了系統(tǒng)評價。SVT的體外含量測定采用Kromasil C18色譜柱,乙腈-0.01 mol/L磷酸二氫鈉(75:25,pH=4.5)為流動相,檢測波長為238 nm,流速

4、為1mL/min,柱溫為45℃。線性范圍為1～200μg/mL(r=0.9999)。在此條件下,各載體對SVT的出峰無干擾,低、中、高的回收率在98.80％～99.65％之間。此方法用于處方篩選和體外藥物溶出度等試驗中SVT含量的測定。
　　 Beagle犬血漿中SVT的測定采用Discovery C18分析柱,乙腈-0.1％甲酸水溶液(60:40)為流動相,流速0.4mL/min,柱溫為40℃。以洛伐他汀(LVT)為內(nèi)標(biāo),以固

5、相萃取柱對血漿進(jìn)行預(yù)處理,采用電噴霧離子化法采集正離子,單離子方式檢測SVT m/z419和LVT m/z405,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品測定。在0.5～160 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9998)。最低定量濃度為0.5 ng/mL。低、中、高回收率在92.22％～99.16％之間,批內(nèi)和批間精密度小于7.61％,符合生物樣品的測定要求。方法可用于Beagle犬血漿中SVT的含量測定和藥動學(xué)研究。
　　 測定了SV

6、T在硬脂酸聚烴氧(40)酯(PS)、泊洛沙姆407(F127)、泊洛沙姆188(F68)、PVPK30、羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的溶解度,在PS、F127不同濃度的水溶液中,SVT溶解度隨著載體濃度增大而線性增大。
　　 以PS、PEG3400、F127等載體,以溶劑-熔融法制備了SVT固體分散體,測定了其體外溶出度。分別采用差示掃描量熱分析(DSC)、熱臺偏光顯微鏡(HSM)、X射線衍射(PXRD)鑒定藥物在載體中的物相

7、狀態(tài)。
　　 以PS為載體制備的SVT固體分散體在0.05％十二烷基硫酸鈉(SLS)中的溶出曲線與原藥粉末溶出曲線相比,溶出度顯著增大,60min累積溶出百分率接近90％。PS/SVT比例對藥物溶出無太大影響。且與SVT原藥粉末相比,物理混合物及固體分散體的f2值均小于50,提示兩者的溶出曲線與原藥粉末均有顯著性差異,表明固體分散體的溶出顯著快于原藥粉末；當(dāng)以物理混合物為參比時,相應(yīng)的固體分散體的f2值亦均低于50,表明兩者的溶

8、出也有顯著性差異,固體分散體的溶出大大快于物理混合物。PS/SVT固體分散體的MDT值也由原藥粉末的16.22降至10.72(比例為8:1)和7.34(比例為10:1),這亦表明固體分散體的溶出顯著快于原藥粉末。以PEG3400為載體制備的SVT固體分散體在0.05％SLS中的溶出曲線與原藥粉末溶出曲線相比,溶出度顯著增大,f2值均小于50。物理混合物對藥物的溶出提高不大。至20min后藥物溶出百分率不再提高。比例為10:1的PEG34

9、00/SVT固體分散體60min累積溶出百分率為63.64％,為原藥粉末的1.85倍。以F127為載體制備的固體分散體在0.05％SLS中的溶出緩慢,60min累積溶出率小于60％。溶出過程中,當(dāng)膠囊內(nèi)容物崩散接觸水后,可見在細(xì)小顆粒的外面形成一層凝膠,對藥物釋放形成屏障作用,造成固體分散體溶出緩慢。
　　 DSC、HSM、PXRD等結(jié)果顯示所制備的固體分散體中藥物均以無定型或分子狀態(tài)存在,而在物理混合物中則以結(jié)晶形式存在。紅外

10、光譜的結(jié)果顯示,藥物與載體間無明顯的相互作用。
　　 Beagle犬口服SVT固體分散體的初步藥動學(xué)試驗結(jié)果,SVT固體分散體膠囊與市售片Zocor(R)的各藥動學(xué)參數(shù)如下:Cmax:66.08±28.69,51.03±34.69 ng/mL；Tmax:1.00±0.51,2.11±0.92 h;AUC0-12h:165.08±60.26,151.44±86.20 ng*h/mL;AUC0-∞:172.37±62.06,166.

11、73±79.81 ng*h/mL；MDT:2.78±0.65,3.74±1.09 h；Cmax/AUC0-∞:0.39±0.13,0.32±0.16 h-1。以市售片Zocor(R)(微粉化制劑)為對照,SVT固體分散體膠囊的AUC0-12h是對照組的1.1倍左右；Cmax約為對照組的1.3倍；Tmax較對照組提前約1小時左右。采用AUC歸一化的Cmax值評價藥物的吸收速度,固體分散體膠囊>Zocor(R)。
　　 藥動學(xué)參數(shù)的